プレドニゾロン誘発性肝インスリン抵抗性の発症に対するクルクミンの効果 (CURPRED)

研究の目的 この研究の目的は、クルクミンの摂取が、過体重および肥満の短期経口グルココルチコイド (プレドニゾロン) 投与によって誘発される肝臓のインスリン抵抗性 (インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA-IR) によって評価される) を防ぐかどうかを調査することです。参加者。

背景 肥満およびその併存疾患の発生率および有病率の増加は、これらの疾患を予防するための研究を必要としています。 インスリン抵抗性への進行と血糖値の上昇（すなわち 前糖尿病）、そして最終的に肥満における 2 型糖尿病（T2D）は、脂肪組織と骨格筋組織の軽度の炎症がインスリン抵抗性を引き起こし、2 型糖尿病表現型への代謝悪化を引き起こすさまざまな要因によって引き起こされると考えられています。 ウコンの根から抽出できるポリフェノール化合物であるクルクミンは、in vitro および動物研究の両方で抗炎症特性を発揮することが示されています。 さらに、動物実験では、クルクミンが腸内細菌叢の組成を代謝的に有益な方向に調節することが示されています。 研究では、げっ歯類およびヒトにおけるクルクミンによる肝臓のインスリン抵抗性を低下させるという点で肯定的な結果が示されており (HOMA-IR で測定)、別の臨床試験では、クルクミンが HOMA-IR の悪化と前糖尿病集団における T2D の発症を予防できることが示されています。

グルココルチコイドは、頻繁に使用される化合物のグループであり、幅広い疾患に処方され、インスリン抵抗性、T2D、および非アルコール性脂肪肝疾患などの深刻な代謝副作用があります。 興味深いことに、ウコンの根から抽出されたフェノール化合物であるクルクミンとクルクミン類似体は、げっ歯類の研究でグルココルチコイド誘発性の「代謝異常」を改善することが示されていますが、人間のデータは存在しません. また、クルクミンを使用した in vitro および in vivo 研究の結果は、NAFLD の発症を防ぐ有望な効果を示していますが、確かな人間のデータはありません. グルコース代謝に対する一時的な影響のため、グルココルチコイドによる短期治療は、これらの代謝変化の調査モデルとして使用できます。 現在の研究を実施している研究ユニットの以前の研究では、この設定を使用して、グルコース恒常性、インクレチン ホルモン、およびインスリン抵抗性の変化を調査しました。 2 つの異なるマウス研究は、クルクミンがグルココルチコイドの全身治療に関連する代謝変化を防止するという点で有益である可能性があることを示していますが、クルクミンがグルココルチコイドによる HOMA-IR の増加を防止できるかどうかを調べたヒト研究はありません。

この研究の目的は、過体重および肥満の人を対象とした二重盲検プラセボ対照試験で、短期間の全身プレドニゾロンによって引き起こされる代謝変化に対するクルクミンの影響を調査することです。

研究デザイン

参加者 27 糖尿病のない過体重および肥満の人

方法

この無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、適格な参加者はベースライン評価を受けてから、次のいずれかの介入に無作為に割り付けられます: mgのプレドニゾロンを1日1回、10日間（カプセル）; 2) プラセボ クルクミン 2 錠を 1 日 2 回 11 日間、プレドニゾロン 50 mg を 1 日 1 回 10 日間 (カプセル); 3) プラセボ クルクミン 2 錠を 1 日 2 回 11 日間、プラセボ プレドニゾロン 1 カプセルを 1 日 1 回 10 日間。 11日間の介入期間の終わりに、介入終了評価（ベースライン評価と同様）が実行されます。 必要に応じて、フォローアップの訪問が行われます。

説明会とスクリーニング プロトコール関連の手続きの前に、説明会が手配され、参加者は自分で選んだ人を訪問に連れてくる可能性があることが通知されます。 情報会議は、邪魔されず、機密性の高い環境で行われます。 部屋はこの目的のために予約されており、会議中に誰も干渉することはありません. 部門内の他の従業員が部屋を覗き込むことはできません。 この会議では、研究グループのメンバーが研究の目的、手順、および考えられるリスクについて説明します。 研究グループのメンバーは、医学的知識、特定のプロジェクトに関する洞察、およびコミュニケーションスキルに関して適切な資格を持っています。 最初に、このプロジェクトは生物医学的試験であることが指摘されています。 その後、書面による情報をもとに、プロジェクトに関する口頭での情報提供を行います。 質問は可能な限り丁寧にお答えします。 参加者には、口頭での情報提供から参加を評価するために最低 48 時間かかる可能性があることが通知されます。 彼が参加を評価する時間を望まない場合は、インフォームド コンセントを取得できます。 参加を評価する時間が必要な場合は、説明会から最低 48 時間後に新しい会議が手配されます。 インフォームドコンセントが得られた場合、同日または別日にスクリーニングを行うことができますが、インフォームドコンセントを得てから最大4週間です。 参加者は、研究前または研究中にいつでも書面による同意を撤回できることが通知されます。 試験中に参加者の健康に関する重要な情報が見つかった場合、参加者はこの情報を拒否することができます。 この選択に関する情報は、インフォームド コンセント フォームで確認されます。

参加者が試験の結果と参加者に起こりうる結果について知りたい場合は、研究の終了後にこの情報を取得する権利があります スクリーニングでは、身長と体重が測定され、薬と病歴が測定されます甲状腺刺激ホルモン、クレアチニン、クレアチンキナーゼ、電解質、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASAT）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALAT）、乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、アルブミン、ビリルビン、 γ-グルタミルトランスフェラーゼ、ウイルス性肝炎マーカー、血小板数、フェリチンとヘモグロビン、尿中のアルブミン-クレアチニン比が測定されます。 血圧や脈拍数の評価を含む身体検査が行われます。 アルコール習慣は、アルコール使用障害識別テスト (AUDIT) アンケートと週ごとのアルコール量の定量化に基づいて評価されます。 MR 安全チェックリストが完成し、MR 情報シートが提供されます。 すべての選択基準が満たされ、除外基準が満たされない場合、ベースライン評価の日付と無作為化訪問は、スクリーニング訪問から6週間以内に計画されます。 参加者は、スクリーニングから試験終了まで、クルクミンを含む食品を毎日摂取しないように指示されます。

ベースライン評価と無作為化来院

参加者が COVID19 パンデミックの最中に含まれる場合、訪問の前日に電話が行われ、最近の感染症の症状、COVID19 症状のある人との接触、または COVID19 の陽性検査を受けた人について尋ねられます。

含まれる個人は、肝臓のMRSを受けます（無作為化訪問にできるだけ近い予定）。 介入開始前に、ランダム化訪問とMRSの両方が実行されます。 MRS の場合、参加者は横向きに配置されます。 MRS中に、肝臓の分光法が評価され、内臓脂肪組織と皮下脂肪組織の推定が行われます。

無作為化の前の最後の週に、被験者は腸内細菌の数とサブタイプを決定するために便サンプルを採取します。 便のサンプルは、参加者が自宅で収集します。 排便の前に、使い捨てコレクターをトイレに置き、そこから便をチューブに移し、すぐに輸送容器に移し、-20°C の患者の冷凍庫に入れます。 ゲントフテ病院に輸送する前に、輸送コンテナをクーラーバッグに移し、ゲントフテ病院に到着すると、輸送コンテナ (サンプルチューブ付き) は、後で分析するために-80°C ですぐに保管されます。 これには、DNA 抽出、ライブラリー調製、MiSeq 16S rRNA シーケンシング、および微生物叢分析 (相対存在量、アルファ/ベータ多様性、目的の表現型へのリンク) が伴います。

無作為化された訪問では、参加者は、10時間の断食（薬物を含む）とタバコまたはニコチンサプリメントの使用を控えた後、午前8時頃に実験室に集まります。 参加者は、部門で会う8時間前まで水を飲むことができます. さらに、参加者は、訪問の2日前に大量のアルコール摂取（1日あたり5単位以上のアルコール）および激しい運動を避けるように要求され、研究施設への移動の非精力的な方法を使用するように指示されます. 以下の手続きが行われます。

検査日が COVID19 パンデミックの期間中の場合、参加者は即時 PCR 分析のために中咽頭で綿棒を使用して Sars-Cov2 の検査を受けます。

1. 空腹時の尿サンプルが収集され、参加者は膀胱を完全に空にするように求められます
2. 空腹時血液サンプルが収集されます（骨マーカー、筋肉分解の血清マーカー、NASHおよび線維症のバイオマーカー、線維芽細胞増殖因子、トリグリセリド、コレステロール、肝臓パラメーター、HbA1c、炎症マーカー、アディポカイン、クレアチニン、ヘモグロビン）量25 ml。
3. FibroScan: 参加者は約 10 分間仰臥位で横になり、その間にせん断波と超音波を使用したプローブが肋骨の下の体の右側に適用されます。
4. 血圧、心拍数、体重、ヒップとウエスト周囲の測定。
5. 無作為化の前日に、カロリー摂取量と身体活動に関するアンケートが配布されます
6. IOP は icare ic100 眼圧計で測定されます。
7. 1 つのカニューレは、血液サンプルの収集のために肘静脈に挿入されます。 血液サンプルが採取される前腕は、実験全体を通して加熱ブランケット (42°C) で包まれます (静脈血の動脈化のため)。
8. 血液サンプル (総アミノ酸、腸ホルモン、グルコース、グルカゴン、インスリン、C-ペプチド、尿素、FFA の分析用) を OGTT 全体で測定します (表 1 を参照)。
9. 時間 0 分で、参加者は 5 分間にわたって 300 ml の水に溶解した無水グルコース 75 g を摂取します。
10. 時間 0、30、60、90、120、150、180、210、240 およびアドリブ食事の後、空腹感、満腹感、満腹感、および将来の食物消費量が VAS によって測定されます。
11. 最後の 1 時間 (時間 180 分 - 240 分) の間、酸素消費量 (V02) と二酸化炭素生成量 (VC02) を決定するために、REE を仰臥位で間接熱量測定によって測定します。 前述のように、フロースルー キャノピー ガス分析器が使用されます。
12. 240分の時点で、被験者は尿素濃度の測定のために新しい尿サンプルを提供するよう求められます。 参加者は、膀胱を完全に空にするよう求められます。 尿量が測定されます。
13. 時間 ~250 分で、参加者は、ひき肉、パスタ、トウモロコシ、ニンジン、ピーマン、クリーム、塩、コショウ (50 エネルギー (E)% 炭水化物、37 E% 脂肪、13 E%タンパク質）。 参加者は、快適に飽和するまで、できるだけ多く食べるように指示されます。 食事は最大 30 分以内に消費する必要があり、食事の終わりまでに、食事に費やした時間、食事の重量、および消費されたエネルギーの総量が記録されます。
14. 継続的なブドウ糖モニターは、参加者の上腕に適用されます。 センサーは盲検化されているため、参加者は 14 日間の測定期間中の血糖変動を見ることができません。

無作為化訪問の最後に、参加者は 3 つの介入 (1:1:1) のいずれかにランダムに割り当てられます。

1. クルクミン 2 錠 (200 mg 相当) を 1 日目から 11 日目まで 1 日 2 回、プレドニゾロン カプセル 50 mg (経口) を 2 日目から 11 日目まで 1 日 1 回
2. プラセボ クルクミン 2 錠を 1 日目から 11 日目まで 1 日 2 回、プレドニゾロン カプセル 50 mg を 2 日目から 11 日目まで 1 日 1 回、または
3. プラセボ クルクミン 2 錠を 1 日目から 11 日目まで 1 日 2 回、プラセボ プレドニゾロン カプセルを 2 日目から 11 日目まで 1 日 1 回服用同一。

クルクミンのサプライヤーは、プラセボ クルクミン タブレットも製造します (Indena Aps、ミラノ、イタリア)。 リージョン H の薬局は、プレドニゾロンとプラセボ プレドニゾロンの製造と配送を担当します。 盲検化されていない現場スタッフは、介入期間の開始前に、クルクミンおよびプラセボ - クルクミン錠剤、プレドニゾロンおよびプラセボ - プレドニゾロンカプセルのラベル付けと盲検化を担当します. 研究に関与していない人は、ランダム リスト ジェネレーターを使用してランダム化コードを生成します。 無作為化番号と対応する処置を含む無作為化リストは、盲検化されていない現場スタッフによって作成されます。 無作為化番号のリストと番号付きの対応するパッケージは、盲検化されたサイト スタッフによって作成されるため、盲検化されたサイト スタッフは無作為化の日にのみ無作為化番号を割り当てます。 無作為化番号と対応する治療に関する情報のリストは、ゲントフテ病院の臨床代謝研究センターに保管されます。 参加者が介入の内容に関する知識を必要とする有害事象 (AE) を発症した場合、患者が有効成分を持っているかどうかがリストに表示されます。 介入終了前に参加者が試験から除外された場合、無作為化番号を引き継ぐことにより、新しい被験者が同じ治療群に含まれます。

介入期間 参加者が無作為化来院時に Sars-Cov2 感染の検査を受けた場合、この検査は介入開始前に陰性である必要があります。 参加者が COVID19 パンデミックの最中に含まれる場合、次のガイドラインに従っていることを確認するために、介入開始の前日に電話がかけられます: 参加者が介入開始前の過去 7 日間に COVID19 の症状を経験したか、 COVID19-患者、介入は開始されません。

介入は、ベースライン MRS および無作為化来院後すぐに開始されます。 介入期間中、各参加者は乳製品に記入して、新しい併用薬、コンプライアンス、および考えられる AE を追跡します。 参加者は、スクリーニング前に持っていた可能性のあるアルコールと喫煙の習慣を維持するように求められるため、週に21単位を超えるアルコールを消費しない. さらに、一晩で 5 単位を超えて消費しないように求められます。 参加者は、介入期間中、介入前から身体活動のレベルを維持するように要求されます。 参加者は、いつもよりお腹が空いている場合は、余分に食べてもよいことが通知されます。 介入期間の 5、6、または 7 日目に、参加者は治験責任医師または他の委任された施設スタッフから電話を受け、AE、併用薬およびコンプライアンスをチェックし、参加者からの質問に答えます。 さらに、参加者は、質問や耐え難い副作用が発生した場合に、治験責任医師または他の委任された施設スタッフに連絡するように指示されています。

錠剤およびカプセルは、好ましくは、食事および少量のコップ一杯の水とともに摂取される。 参加者がクルクミン/プラセボ クルクミンの服用を忘れた場合は、次の予定の服用の 6 時間前まで摂取することができます。 投与を逃し、次の投与が 6 時間以内に予定されている場合は、投与をパスし、その出来事を日記に記録する必要があります。 参加者がプレドニゾロン/プラセボ-プレドニゾロンの服用を忘れた場合、次の服用の12時間前まで摂取することができます. 投与を逃し、次の投与が次の 12 時間以内に予定されている場合は、投与は med であり、その出来事を日記に記録する必要があります。

参加者が COVID19 パンデミックの最中に含まれる場合: 参加者は、社会的距離を守り、COVID19 の症状に注意するように指示されており、介入期間中に症状が現れた場合、または感染した人と密接に接触した場合は、サイトのスタッフに連絡してください。 Sars-Cov2-test が陽性であり、この場合は直ちに介入を中止し、自己隔離する必要があります。

介入終了の評価と訪問 介入終了の訪問は、介入開始後 12 日目に計画されます。 参加者が COVID19 パンデミックの最中に含まれる場合、訪問の前日に電話で、COVID19 の最近の症状、COVID19 症状のある人との最近の接触、または COVID19 の陽性検査を受けた人について尋ねます。

便サンプルの収集とMRSは、介入終了前後の期間に実施され、上記の「ベースライン評価と無作為化訪問」で説明されているように実施されます。 介入終了時の来院時の手順は、上記の「ベースライン評価と無作為化来院」で説明したものと同様です。 また、この日、クルクミン介入の効果を確認するために、研究チームの医師による身体検査が行われ、追加の血液サンプル (ウイルス性肝炎マーカーを除いて、スクリーニング訪問時のサンプルと同じ) が収集されます (これは、無作為化訪問と比較してさらに 5 ml の血液サンプルを追加し、尿中のアルブミン-クレアチニン比を測定します。 継続的なグルコース モニター センサーは、参加者の上腕から削除され、センサーからのデータは、適切なソフトウェア プログラムに転送されます。 ここでも、介入終了日の前日に、カロリー摂取量と身体活動に関するアンケートが配布されます。 コンプライアンスが評価されます (コンプライアンスが不十分な場合 (計画された用量の ¼ 以上を逃した場合)、参加者は介入終了の評価を受けません)。 参加者が COVID19 パンデミックの最中に含まれる場合、介入終了後も 3 日間社会的距離を保つように指示されます。

フォローアップの電話と訪問 治療の最終日から 2 日から 4 日の間に、参加者は電話を受け、離脱症状と COVID19 の症状について尋ねられます。 COVID19 のため、介入終了後 5 ～ 8 日目に追加の電話がかかってきます。

参加者がなんらかの禁断症状（疲労感、脱力感、腹痛、食欲不振、吐き気または嘔吐）を感じた場合、または介入終了後に進行中の感染症の症状があった場合、行動計画が作成されます。 身体検査、血液検査、継続的なグルコースモニタリングの結果、介入終了時の MRS および FibroScan の結果から判断され、必要に応じてフォローアップの訪問が手配されます。 このフォローアップ訪問時 (介入終了後 3 ～ 4 週間) に、治験責任医師は次の検査のいずれかまたはすべてを行うことができます。身体検査、FibroScan、IOC の測定、標準的な OGTT および血液検査のうち、介入の晩期障害を調べるために必要と判断されたもの、および必要に応じて、さらに 1 ～ 3 か月後に別のフォローアップ訪問を行います。 参加者が両方のMRSで脂肪症を患っていた場合、参加者はさらなる評価と治療のために消化器科への紹介が提供されます。

バイオバンク 研究バイオバンクは、分析まで血液検査を保存するための実験中、Gentofte Hospital、DK-2900 Hellerup、Denmark の Center for Clinical Metabolic Research に設立されます。 すべての参加者にはトライアル番号が割り当てられ、データシートとチューブにはトライアル番号のみが表示されます。 氏名、社会保障番号、トライアル番号は別々に保管されます。 プロジェクトが完了すると、バイオバンクは終了します。 過剰な血漿は、再分析またはさらなる分析が必要な場合に備えて、研究の完了後最大 10 年間、別のバイオバンクに保存されます。 後者の場合、地域保健研究倫理委員会による新たな承認が必要です。 バイオバンクは Datatilsynet に登録されます。

計算と統計 データは、標準的な記述統計を使用して処理および表示されます。 曲線下面積 (AUC) は、台形規則を使用して計算されます。 正規分布データの比較は、確率因子として「個人」を使用した線形混合モデリングを使用した反復測定分散分析によって実行されます。 フリードマン検定は、非正規分布データの分析に使用されます。 P 値 ≤0.05 は、統計的に有意 (有意水準、α = 5%) として受け入れられます。 研究の検出力 (1-β) は 80% に設定されます。ここで、β (20%) は偽の仮説を受け入れるリスクです。

検出力計算: Hansen et al.プレドニゾロンで治療された健康な個人のグループを研究し、HOMA-IRが1.6増加したことを発見しました（1.3±0.1対2.9±0.3）。 その差は1.6±SDですが、残念ながらこのSDの値はありません。 最良の推測は、(最大) 0.5 です。 プラセボは HOMA-IR を変化させないことが予想されるため、2 つの異なる種類のプラセボを投与された介入グループは、介入前後の両方で KB Hansens 研究のベースライン値に匹敵すると仮定されます。 そして、プレドニゾロン治療群は、プレドニゾロン治療後のKB Hansensコホートと同等であるという仮説が立てられています. 希望は、クルクミンを摂取したときに HOMA-IR の増加を 50% 削減することであり、関連する差が 0.8 と最小限に抑えられます。

P 値 ≤ 0.05 は統計的に有意 (α = 5%) として受け入れられ、検出力は 80% に設定されます。 これにより、3 つの治療グループのそれぞれで 7 のサンプル サイズが得られます。 . これに基づいて、KH Hansen の参加者と比較して、母集団の HOMA-IR の分散がわずかに大きい可能性があるため、3 つの治療グループのそれぞれに 9 人を含めます。 ドロップアウトの場合は、各グループに 12 人の完了者が集まるまで、新しい参加者を含めます。

継続的なブドウ糖モニタリングは、1 日 24 時間間隔で頻繁にブドウ糖を測定して、最大 14 日間のデータを提供します。 CGM は、プレドニゾロンによる介入の開始前に、少なくとも 24 時間記録されます。 センサー データの少なくとも 80% が分析に使用できる場合、CGM 記録は成功したと見なされます。 分析の前に、圧力によるセンサーの減衰についてすべてのデータを確認します。 これらのデータから、次の計算が行われます。 1) 低血糖および高血糖のリスクは、EasyGV ワークブック (www.phc.ox .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) 変動係数 (SD/平均間質ブドウ糖レベル)、3) SD、4) 正常血糖範囲内の時間の割合 (3,9-7,8 mmol/l) )、5) 3 つの高血糖範囲 (7.9-10 mmol/l、10.1-13.9 mmol/l、>13.9mmol/l) および 6) 低血糖の時間の割合 (<3.9 mmol/l)。

参加者の副作用、リスク、デメリット クルクミンはウコンの根から抽出されたポリフェノール化合物で、バイオアベイラビリティが非常に低いです。 高用量の Meriva® は、人体試験で良好な忍容性を示しています。 ただし、ほとんどの研究は、バイオアベイラビリティが低い未処方の伝統的なクルクミンで実施されています. それにもかかわらず、処方されていないクルクミンの高用量は重度の副作用と関連しておらず、臨床試験では一般的に非常によく許容されています. パナヒらは NAFLD 患者を対象に研究を行い、約 50 人の患者がメリバ® 1000 mg を毎日 8 週間 (クルクミン 200 mg に相当) 投与されました。 副作用の報告はありませんでしたが、7 人が効果がないと判断して中止しました。 アンティガら。 アル。メリバ® 2000 mg を毎日 12 週間投与した研究では、1 人の参加者のみが 1 つの有害事象 (下痢) を経験しましたが、おそらくウイルス発生の他の徴候があるため、メリバ® が原因ではないと思われます67。 Mazzolani は 12 人の患者を対象に 1 日 1200 mg の Meriva® を 1 年間投与した研究を行いましたが、有害事象の報告はありませんでした。 ディピエロら。高用量のホスファチジルセリン（Meriva®に非常によく似た製品）を使用して、太りすぎの参加者を対象に研究を行い、副作用の報告はありません.

プレドニゾロンの副作用は非常によく説明されており、最も一般的なのは、体重増加、皮膚の異常、血清グルコースレベルの上昇、インスリン抵抗性、浮腫、電解質異常、ミオパシー、骨粗鬆症、感染症、感染症の症状の軽減、血液学的異常、精神疾患、気分の変化です。 、睡眠障害、高脂血症、高血圧、心不全。 しかし、参加者が副作用を経験したとしても、用量と時間に依存し、関連する包含および除外基準が適用されるため、10日間毎日50 mgのみで治療する場合、重症化する可能性は低い. さらに、それらはすべて、介入の終了後に完全に可逆的であると見なされます。

経口コルチコステロイドによる治療による副作用（例： プレドニゾロン）は眼圧の上昇であり、まれに視力を脅かす状態である緑内障を引き起こす可能性があります. ほとんどの場合、IOP の上昇は無症候性であるため、患者の測定が重要です。 IOP は、icare ic100 眼圧計で簡単かつ簡単に測定できます。 このデバイスは、リバウンド測定原理に基づいており、使用に落下、空気、または専門的なスキルを必要としないため、リスクや合併症はありません。 IOPは各眼で3回測定され、平均が計算されます。 これが上昇している場合、患者は眼科医によって見られます。

プレドニゾロン治療中および治療直後​​は、参加者は感染症にかかりやすく、感染症の症状が少ない可能性があります。 参加者は、試験中に健康状態と感染症の症状について数回尋ねられます。

参加者が COVID19 パンデミック中に含まれる場合、プレドニゾロン治療の場合に COVID19 の重篤な経過のリスクが高まる可能性があるため、いくつかの追加の制限と評価が研究に適用されます。 これは、特別な予防措置を講じるためにのみ適用されます。 これらの制限と評価に関する情報は、このプロトコルの関連部分に記載されています。 参加者は、スクリーニングの前に、参加者情報ドキュメントの関連する変更について十分に説明されます。

（プレドニゾロン治療後の）離脱症状は、最も一般的には疲労感、脱力感、腹痛、食欲不振、吐き気または嘔吐です。 短い治療期間と比較的低用量のため、これらの症状が発生する可能性は非常に低いですが、参加者は、治療の最終日から2〜4日後に電話でこれらの症状について尋ねられます.

MRS は安全で、不快感や痛みを伴うことはありません。 スキャナーはスキャン中に大きな音を立てますが、参加者は適切な耳の保護具を着用します。 一部の参加者は、スキャン中に閉所恐怖症を経験する場合があります。 参加者が両方のMRSで脂肪症を患っている場合、消化器科への紹介が提供されます。

皮膚への穿刺（血液穿刺、静脈内カテーテルの挿入、継続的なグルコースモニタリングのためのセンサーの挿入）は、軽度の不快感と血腫のリスクを伴います。 皮膚への浸透に対する理論的な合併症は、表在性静脈炎です。 この状態は危険ではなく、感染の兆候があれば抗生物質で治療されます。 表在性静脈炎のリスクは小さく、血管内カテーテルの挿入に関する臨床基準に従うことで最小限に抑えられます。これには、消毒用アルコールによる関連皮膚の二重拭き取りやその他の無菌手順が含まれます。

総出血量は、最低 2 週間で約 365 ml になりますが、これは参加者にとって決して有害ではありません。 ヘモグロビンが 7.5 mmol/l を超える参加者のみが参加でき、すべての参加者は試験後に鉄治療を受けます。

参加者の身体的および精神的完全性とプライバシー プロジェクトの参加者に関する情報は、個人データの処理に関する法律を含むデンマークの適用法に従って保護されます。 デンマークの首都地域を介して、デンマークの「Datatilsynet」によるプロトコルの承認を求めます。 トライアルは、欧州連合の一般データ保護規則の規則に従います。

プロトコルは、ヘルシンキ宣言 (第 7 回改訂 2013) に準拠しています。

運用コストと経済 プロジェクトは現在、どの医療会社からも支援されておらず、プロジェクトの担当医師は、研究プロジェクトに関心を持つ民間企業、財団などと経済的な関係を持っていません。 プロジェクトへの資金提供が行われると、研究倫理委員会に通知されます。

参加者のデータ利用可能性 すべての参加者は、プロジェクトに関する詳細情報へのアクセスが保証されています。 連絡先: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Center for Clinical Metabolic Research, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup;電子メール: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; 電話: +45 20911792。

治験の延期 治験責任医師が参加者の継続が危険であると判断した場合、参加者はいつでも治験から取り下げることができます。 また、参加者が除外基準のいずれかを満たしている場合、コンプライアンスが不十分な場合 (参加者が計画された用量の ¼ 以上を逃した場合、介入期間の 5、6、または 7 日目に電話で制御され、治験責任医師によって評価された場合、または例外的な状況により研究を完了することが不可能になった場合。 同様に、プロジェクトの完了を不可能にする異常事態が発生した場合、進行中の実験は中止されます。 いずれの場合も、参加者には決定とその理由が通知されます。 参加者は、トライアル期間中いつでも自発的に参加を中止することができます。 ドロップアウトの場合は、各グループに 12 人の完了者が集まるまで、新しい参加者を含めます。

研究グループ Pernille Høgh Hellmann MD、Jonatan Ising Bagger PhD MD、Katrine Bagge Hansen PhD MD、Professor Tina Vilsbøll DMSc MD、Professor Filip Krag Knop PhD、MD

参加者の募集 参加者は次の方法で募集されます。 2) チラシやポスターによる宣伝。 3) 過去に当該学科の研究に参加し、新たな当該学科の研究への参加に関して再度連絡を希望することに同意した参加者。

広告に反応した参加者は、電子メールまたは普通郵便のいずれか好ましい方法で書面による情報を受け取ります。 すべての参加者は、2014 年 8 月にデンマークの倫理委員会からリーフレット「Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt」も受け取ります。

少なくとも2日後、参加者は電話で連絡を受け、研究に参加したいかどうか尋ねられます. 参加者から質問があれば、できる限り詳しく答えます。 参加者が参加に関心がある場合は、情報訪問の時間と場所がスケジュールされます。 通話中に、参加者は、試験中のすべての訪問に自分で選択した人が同行する可能性について通知されます。