Die Wirkung von Curcumin auf die Entwicklung einer Prednisolon-induzierten hepatischen Insulinresistenz (CURPRED)

ZIELE DER STUDIE Das Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob die Einnahme von Curcumin eine hepatische Insulinresistenz (bewertet durch homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR)) verhindert, die durch kurzfristige orale Glucocorticoid (Prednisolon)-Verabreichung bei Übergewicht und Fettleibigkeit induziert wird Teilnehmer.

HINTERGRUND Die zunehmende Inzidenz und Prävalenz von Adipositas und ihren Komorbiditäten erfordert Forschung zur Prävention dieser Krankheiten. Das Fortschreiten zu Insulinresistenz und erhöhten Blutzuckerspiegeln (d.h. Prädiabetes) und letztendlich Typ-2-Diabetes (T2D) bei Adipositas wird vermutlich durch verschiedene Faktoren verursacht, von denen eine geringgradige Entzündung im Fettgewebe und im Skelettmuskelgewebe eine Insulinresistenz zu verursachen scheint, die eine metabolische Verschlechterung in Richtung des Phänotyps von Typ-2-Diabetes einleitet. Curcumin, eine polyphenolische Verbindung, die aus der Kurkumawurzel extrahiert werden kann, hat sowohl in In-vitro- als auch in Tierstudien nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften. Darüber hinaus weisen Tierstudien darauf hin, dass Curcumin die Zusammensetzung der Darmmikrobiota in einer metabolisch vorteilhaften Richtung moduliert. Studien haben positive Ergebnisse in Bezug auf die Senkung der hepatischen Insulinresistenz mit Curcumin bei Nagetieren und Menschen (gemessen durch HOMA-IR) gezeigt, und eine weitere klinische Studie hat gezeigt, dass Curcumin eine Verschlechterung von HOMA-IR und die Entwicklung von T2D in einer prädiabetischen Population verhindern kann.

Glukokortikoide sind eine Gruppe häufig verwendeter Verbindungen, die für eine Vielzahl von Krankheiten verschrieben werden und schwere metabolische Nebenwirkungen wie Insulinresistenz, T2D und nichtalkoholische Fettleber haben. Interessanterweise wurde in Nagetierstudien gezeigt, dass Curcumin, eine phenolische Verbindung, die aus der Kurkuma-Wurzel extrahiert wird, und Curcumin-Analoga den Glucocorticoid-induzierten „Dysmetabolismus“ verbessern, aber es liegen keine Humandaten vor. Auch die Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Studien mit Curcumin haben vielversprechende Wirkungen bei der Verhinderung der NAFLD-Entwicklung gezeigt, aber es fehlen solide Humandaten. Aufgrund der vorübergehenden Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel kann eine kurzzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden als Untersuchungsmodell dieser Stoffwechselveränderungen herangezogen werden. Frühere Studien der Forschungseinheit, die die aktuelle Studie durchführte, verwendeten diesen Aufbau, um Veränderungen in der Glukosehomöostase, den Inkretinhormonen und der Insulinresistenz zu untersuchen. Zwei verschiedene Mausstudien weisen darauf hin, dass Curcumin in Bezug auf die Verhinderung der metabolischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer systemischen Glucocorticoid-Behandlung von Vorteil sein könnte, aber keine Studien am Menschen haben untersucht, ob Curcumin einen Glucocorticoid-induzierten Anstieg des HOMA-IR verhindern kann.

Ziel der Studie ist es, in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei übergewichtigen und adipösen Personen die Auswirkungen von Curcumin auf die Stoffwechselveränderungen durch systemisches Kurzzeitprednisolon zu untersuchen.

STUDIENDESIGN

Teilnehmer 27 übergewichtige und fettleibige Personen ohne Diabetes

METHODEN

In dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie werden berechtigte Teilnehmer Ausgangsbewertungen unterzogen, bevor sie randomisiert einer der folgenden Interventionen zugeteilt werden: 1) Zwei Tabletten Curcumin (jede Tablette enthält 100 mg Curcumin) zweimal täglich in 11 und 50 Tagen mg Prednisolon einmal täglich in 10 Tagen (Kapsel); 2) zwei Tabletten Placebo-Curcumin zweimal täglich in 11 Tagen und 50 mg Prednisolon einmal täglich in 10 Tagen (Kapsel); 3) zwei Tabletten Placebo-Curcumin zweimal täglich in 11 Tagen und eine Kapsel Placebo-Prednisolon einmal täglich in 10 Tagen. Am Ende des 11-tägigen Interventionszeitraums werden Bewertungen am Ende der Intervention (ähnlich wie bei Ausgangsbewertungen) durchgeführt. Gegebenenfalls erfolgt eine Nachkontrolle.

Informationstreffen und Screening Vor allen protokollbezogenen Verfahren wird ein Informationstreffen arrangiert, und die Teilnehmer werden über die Möglichkeit informiert, eine Person ihrer Wahl zum Besuch mitzubringen. Das Informationsgespräch findet in ungestörter und vertraulicher Umgebung statt. Der Raum ist für diesen Zweck reserviert, und niemand wird sich während des Meetings einmischen. Ein Blick in den Raum ist für andere Mitarbeiter der Abteilung nicht möglich. Während dieses Treffens wird ein Mitglied der Forschungsgruppe den Zweck, die Verfahren und mögliche Risiken der Studie erläutern. Das Mitglied der Forschungsgruppe muss über angemessene Qualifikationen in Bezug auf medizinisches Wissen, Einblicke in das spezifische Projekt und Kommunikationsfähigkeiten verfügen. Zunächst wird darauf hingewiesen, dass es sich bei dem Projekt um eine biomedizinische Studie handelt. Danach erfolgt eine mündliche Information über das Projekt basierend auf den schriftlichen Informationen. Fragen werden so ausführlich wie möglich beantwortet. Der Teilnehmer wird darüber informiert, dass es möglich ist, mindestens 48 Stunden Zeit zu haben, um die Teilnahme anhand mündlicher Informationen zu bewerten. Wenn er keine Zeit für die Bewertung der Teilnahme wünscht, kann die informierte Zustimmung eingeholt werden. Wenn er Zeit benötigt, um die Teilnahme zu bewerten, wird innerhalb von mindestens 48 Stunden nach dem Informationstreffen ein neues Treffen anberaumt. Wenn die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wurde, kann das Screening entweder am selben Tag oder an einem anderen Tag durchgeführt werden, jedoch innerhalb von maximal vier Wochen nach Einholung der Einwilligung nach Aufklärung. Der Teilnehmer wird darüber informiert, dass die schriftliche Einwilligung jederzeit vor oder während der Studie widerrufen werden kann. Falls während der Studie wichtige Informationen über die Gesundheit des Teilnehmers gefunden werden, kann der Teilnehmer ablehnen, diese Informationen zu erhalten. Informationen zu dieser Wahl werden in der Einwilligungserklärung bestätigt.

Wenn der Teilnehmer über die Ergebnisse der Studie und die möglichen Konsequenzen für den Teilnehmer informiert werden möchte, hat er das Recht, diese Informationen nach dem Ende der Studie zu erhalten. Beim Screening werden Größe und Körpergewicht gemessen, Medikation und Krankengeschichte aufgezeichnet, Blut wird zur Beurteilung der Plasma-/Serumkonzentrationen von Thyreoidea-stimulierendem Hormon, Kreatinin, Kreatinkinase, Elektrolyten, Aspartataminotransferase (ASAT), Alaninaminotransferase (ALAT), Laktatdehydrogenase, alkalischer Phosphatase, Albumin, Bilirubin, Gemessen werden Gamma-Glutamyltransferase, virale Hepatitis-Marker, Thrombozytenzahl, Ferritin und Hämoglobin sowie das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin. Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, einschließlich der Bewertung von Blutdruck und Pulsfrequenz. Die Alkoholgewohnheiten werden anhand des Fragebogens AUDIT (Alcohol Use Disorder Identification Test) und der Quantifizierung der wöchentlichen Alkoholmenge bewertet. Eine MR-Sicherheitscheckliste wird ausgefüllt und ein MR-Informationsblatt wird ausgehändigt. Wenn alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt sind, werden die Termine für die Ausgangsbewertung und den Randomisierungsbesuch innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening-Besuch geplant. Der Teilnehmer wird angewiesen, vom Screening bis zum Ende der Studie täglich keine Curcumin-haltigen Lebensmittel zu sich zu nehmen.

Baseline-Bewertungen und Randomisierungsbesuch

Wenn der Teilnehmer während der COVID19-Pandemie eingeschlossen ist, erfolgt ein Telefonanruf am Tag vor dem Besuch, um nach kürzlich aufgetretenen Infektionssymptomen, Kontakten zu Personen mit COVID19-Symptomen oder Personen mit positivem Test auf COVID19 zu fragen.

Eingeschlossene Personen werden einer MRS der Leber unterzogen (so nah wie möglich an der Randomisierungsvisite geplant). Vor Beginn der Intervention werden sowohl der Randomisierungsbesuch als auch die MRS durchgeführt. Für MRS werden die Teilnehmer in eine horizontale Position gebracht. Während der MRS wird eine Spektroskopie der Leber beurteilt und eine Schätzung des viszeralen Fettgewebes und des subkutanen Fettgewebes durchgeführt.

In der letzten Woche vor der Randomisierung wird der Proband eine Stuhlprobe zur Bestimmung der Darmbakterienzahl und des Subtyps sammeln. Stuhlproben werden vom Teilnehmer zu Hause gesammelt. Vor dem Stuhlgang wird ein Einwegsammler in die Toilette gestellt, von wo aus der Stuhl in ein Röhrchen überführt wird, das sofort in einen Transportbehälter überführt und bei -20 °C in den Gefrierschrank des Patienten gestellt wird. Vor dem Transport zum Krankenhaus Gentofte wird der Transportbehälter in die Kühltasche überführt und bei der Ankunft im Krankenhaus Gentofte wird der Transportbehälter (mit dem Probenröhrchen) sofort bei -80 °C für die spätere Analyse gelagert. Dies beinhaltet DNA-Extraktion, Bibliotheksvorbereitung, MiSeq 16S rRNA-Sequenzierung und Mikrobiota-Analyse (relative Häufigkeit, Alpha-/Beta-Diversität, Verbindung zum interessierenden Phänotyp).

Beim Randomisierungsbesuch trifft sich der Teilnehmer nach 10 Stunden Fasten (einschließlich aller Medikamente) und Verzicht auf Tabak- oder Nikotinpräparate gegen 8 Uhr morgens im Labor. Der Teilnehmer darf bis 8 Stunden vor dem Treffen in der Abteilung Wasser trinken. Darüber hinaus wird der Teilnehmer aufgefordert, zwei Tage vor dem Besuch auf starken Alkoholkonsum (mehr als 5 Einheiten Alkohol pro Tag) und anstrengende körperliche Betätigung zu verzichten, und wird angewiesen, die Transportmittel zur Forschungseinrichtung zu schonen. Folgende Verfahren werden durchgeführt:

Fällt der Testtag in die COVID19-Pandemie, wird der Teilnehmer mit einem Abstrichverfahren im Oropharynx zur sofortigen PCR-Analyse auf Sars-Cov2 getestet.

1. Eine Nüchternurinprobe wird gesammelt und der Teilnehmer wird gebeten, die Harnblase vollständig zu entleeren
2. Nüchternblutproben werden entnommen (Knochenmarker, Serummarker des Muskelabbaus, Biomarker von NASH und Fibrose, Fibroblastenwachstumsfaktoren, Triglyzeride, Cholesterin, Leberparameter, HbA1c, Entzündungsmarker, Adipokine, Kreatinin, Hämoglobin) in Höhe von 25 ml.
3. FibroScan: Der Teilnehmer liegt etwa 10 Minuten lang in Rückenlage, währenddessen eine Sonde mit Scherwellen und Ultraschall auf der rechten Körperseite unterhalb der Rippen angebracht wird.
4. Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Körpergewicht sowie Hüft- und Taillenumfang.
5. Am Tag vor der Randomisierung wird ein Fragebogen zur Kalorienaufnahme und körperlichen Aktivität ausgehändigt
6. Der IOP wird mit dem Tonometer icare ic100 gemessen.
7. Eine Kanüle wird zur Entnahme von Blutproben in die Kubitalvene eingeführt. Der Unterarm, aus dem Blutproben entnommen werden, wird während des gesamten Experiments in eine Heizdecke (42 °C) gewickelt (zur Arterialisierung von venösem Blut).
8. Blutproben (zur Analyse von Gesamtaminosäuren, Darmhormonen, Glucose, Glucagon, Insulin, C-Peptid, Harnstoff, FFA) werden während des OGTT gemessen (siehe Tabelle 1).
9. Zum Zeitpunkt 0 min nimmt der Teilnehmer 75 g wasserfreie Glucose gelöst in 300 ml Wasser über einen Zeitraum von 5 Minuten ein.
10. Zum Zeitpunkt 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 und nach der ad libitum-Mahlzeit werden Hunger, Sättigung, Völlegefühl und voraussichtlicher Nahrungsverbrauch durch VASs gemessen
11. Während der letzten Stunde (Zeit 180 min - 240 min) wird REE in Rückenlage durch indirekte Kalorimetrie gemessen, um den Sauerstoffverbrauch (V02) und die Kohlendioxidproduktion (VC02) zu bestimmen. Wie zuvor beschrieben, wird ein Canopy-Durchfluss-Gasanalysator verwendet.
12. Zum Zeitpunkt 240 min wird die Testperson gebeten, eine neue Urinprobe zur Messung der Harnstoffkonzentration bereitzustellen. Der Teilnehmer wird aufgefordert, die Harnblase vollständig zu entleeren. Das Urinvolumen wird gemessen.
13. Zum Zeitpunkt ~250 min nimmt der Teilnehmer eine standardisierte Mahlzeit ad libitum zu sich, bestehend aus Hackfleisch, Nudeln, Mais, Karotten, Paprika, Sahne, Salz und Pfeffer (50 Energie (E)% Kohlenhydrate, 37 E% Fett, 13 E% Protein). Der Teilnehmer wird angewiesen, so viel wie möglich zu essen, bis er sich angenehm gesättigt fühlt. Die Mahlzeit sollte innerhalb von maximal 30 Minuten verzehrt werden und am Ende der Mahlzeit werden die mit dem Essen verbrachte Zeit, das Gewicht der Mahlzeit und die verbrauchte Gesamtenergiemenge notiert.
14. Am Oberarm des Teilnehmers wird ein kontinuierliches Glukosemessgerät angebracht. Der Sensor ist geblendet, was bedeutet, dass der Teilnehmer seine Blutzuckerkurven während der 14-tägigen Messdauer nicht sehen kann.

Am Ende des Randomisierungsbesuchs wird der Teilnehmer zufällig einer von drei Interventionen zugewiesen (1:1:1):

1. Zwei Tabletten Curcumin (entsprechend 200 mg) zweimal täglich von Tag 1 bis Tag 11 und Prednisolon-Kapsel 50 mg (oral) einmal täglich von Tag 2 bis Tag 11
2. Zwei Tabletten Placebo-Curcumin zweimal täglich von Tag 1 bis Tag 11 und Prednisolon-Kapsel 50 mg einmal täglich von Tag 2 bis Tag 11, oder
3. Zwei Tabletten Placebo-Curcumin zweimal täglich von Tag 1 bis Tag 11 und Placebo-Prednisolon-Kapsel einmal täglich von Tag 2 bis Tag 11. Die Tabletten mit Curcumin und Placebo-Curcumin erscheinen identisch und die Kapseln mit Prednisolon oder Placebo-Prednisolon erscheinen identisch.

Der Anbieter von Curcumin wird auch Placebo-Curcumin-Tabletten herstellen (Indena Aps, Mailand, Italien). Die Apotheke der Region H wird für die Herstellung und Lieferung von Prednisolon und Placebo-Prednisolon verantwortlich sein. Unverblindetes Personal vor Ort ist für die Kennzeichnung und Verblindung der Curcumin- und Placebo-Curcumin-Tabletten sowie Prednisolon- und Placebo-Prednisolon-Kapseln vor Beginn des Interventionszeitraums verantwortlich. Eine nicht anderweitig an der Studie beteiligte Person generiert mithilfe eines Zufallslistengenerators einen Randomisierungscode. Eine Randomisierungsliste mit Randomisierungsnummern und entsprechender Behandlung wird vom unverblindeten Personal des Zentrums erstellt. Eine Liste mit Randomisierungsnummer und entsprechenden Paketen mit Nummern wird von unverblindetem Standortpersonal erstellt, so dass verblindetes Standortpersonal erst am Tag der Randomisierung eine Randomisierungsnummer zuweist. Die Liste mit den Informationen über die Randomisierungsnummer und die entsprechende Behandlung wird im Zentrum für klinische Stoffwechselforschung des Gentofte-Krankenhauses aufbewahrt. Wenn ein Teilnehmer unerwünschte Ereignisse (AEs) entwickelt, die eine Kenntnis des Inhalts der Intervention erfordern, zeigt die Liste, ob der Patient irgendwelche Wirkstoffe hat. Wenn ein Teilnehmer vor dem Besuch am Ende der Intervention aus der Studie ausgeschlossen wird, wird ein neuer Proband in denselben Behandlungsarm aufgenommen, indem er die Randomisierungsnummer übernimmt.

Der Interventionszeitraum Wenn der Teilnehmer beim Randomisierungsbesuch auf eine Sars-Cov2-Infektion getestet wurde, muss dieser Test vor Beginn der Intervention negativ sein. Wenn der Teilnehmer während der COVID19-Pandemie aufgenommen wird, erfolgt ein Telefonanruf am Tag vor Beginn der Intervention, um sicherzustellen, dass die folgenden Richtlinien eingehalten werden: Wenn der Teilnehmer in den letzten sieben Tagen vor Beginn der Intervention Symptome von COVID19 hatte oder engen Kontakt mit hatte COVID19-Patienten, Intervention wird nicht begonnen.

Die Intervention beginnt kurz nach der Ausgangs-MRS und dem Randomisierungsbesuch. Während des Interventionszeitraums füllt jeder Teilnehmer ein Tagebuch aus, um neue Begleitmedikationen, Compliance und mögliche UEs zu verfolgen. Der Teilnehmer wird gebeten, die Alkohol- und Rauchgewohnheiten, die er vor dem Screening hatte, beizubehalten und somit nicht mehr als 21 Einheiten Alkohol pro Woche zu konsumieren. Darüber hinaus werden sie gebeten, nicht mehr als 5 Einheiten in einer Nacht zu konsumieren. Der Teilnehmer wird aufgefordert, das Niveau der körperlichen Aktivität von vor der Intervention während des Interventionszeitraums beizubehalten. Der Teilnehmer wird darüber informiert, dass er, wenn er mehr Hunger als gewöhnlich verspürt, zusätzlich essen darf. Am 5., 6. oder 7. Tag des Interventionszeitraums erhält der Teilnehmer einen Telefonanruf vom Prüfarzt oder anderen beauftragten Mitarbeitern des Zentrums, um UEs, Begleitmedikation und Compliance zu überprüfen und alle Fragen des Teilnehmers zu beantworten. Darüber hinaus werden die Teilnehmer angewiesen, sich bei Fragen oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen an den Prüfarzt oder andere beauftragte Mitarbeiter des Zentrums zu wenden.

Die Tabletten und Kapseln werden vorzugsweise mit einer Mahlzeit und einem kleinen Glas Wasser eingenommen. Sollte der Teilnehmer vergessen, eine Dosis Curcumin/Placebo-Curcumin einzunehmen, kann diese bis 6 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden. Wenn eine Dosis ausgelassen wird und die nächste innerhalb von 6 Stunden geplant ist, sollte die Dosis weitergegeben und der Vorfall im Tagebuch notiert werden. Sollte der Teilnehmer vergessen, eine Dosis Prednisolon/Placebo-Prednisolon einzunehmen, kann diese bis 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden. Wenn eine Dosis versäumt wird und die nächste innerhalb der nächsten 12 Stunden geplant ist, sollte die Dosis bestanden werden, und der Vorfall muss im Tagebuch notiert werden.

Wenn der Teilnehmer während der COVID19-Pandemie eingeschlossen ist: Der Teilnehmer wird angewiesen, sich an soziale Distanzierung zu halten und sich der COVID19-Symptome bewusst zu sein und das Personal vor Ort anzurufen, wenn während des Interventionszeitraums Symptome auftreten oder wenn er engen Kontakt zu einer Person hatte, die einen positiven Sars-Cov2-Test hatte, und in diesem Fall sofort die Einnahme der Intervention zu beenden und sich selbst zu isolieren.

Beurteilung und Besuch am Ende der Intervention Der Besuch am Ende der Intervention wird am 12. Tag nach Beginn der Intervention geplant. Wenn der Teilnehmer während der COVID19-Pandemie eingeschlossen ist, wird am Tag vor dem Besuch ein Telefonanruf durchgeführt, um nach den jüngsten Symptomen von COVID19, den jüngsten Kontakten zu Personen mit COVID19-Symptomen oder Personen mit positivem Test auf COVID19 zu fragen.

Die Entnahme von Stuhlproben und die MRS werden in der Zeit um den Besuch am Ende der Intervention herum durchgeführt und werden wie oben unter „Beurteilung der Ausgangslage und Randomisierungsbesuch“ beschrieben durchgeführt. Die Verfahren während des Besuchs am Ende der Intervention ähneln denen, die oben unter „Ausgangsbeurteilungen und Randomisierungsbesuch“ beschrieben wurden. Außerdem wird an diesem Tag eine körperliche Untersuchung durch einen Arzt des Forschungsteams durchgeführt, um die Auswirkungen der Curcumin-Intervention zu überprüfen, und es werden zusätzliche Blutproben (identisch mit den Proben beim Screening-Besuch, mit Ausnahme von viralen Hepatitis-Markern) entnommen ( was weitere 5 ml Blutproben im Vergleich zum Randomisierungsbesuch hinzufügt) und das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin werden gemessen. Der kontinuierliche Glukoseüberwachungssensor wird vom Oberarm des Teilnehmers entfernt und die Daten des Sensors werden an ein geeignetes Softwareprogramm übertragen. Auch hier wird der Fragebogen zur Kalorienaufnahme und körperlichen Aktivität am Tag vor dem Interventionsende-Tag ausgehändigt. Die Compliance wird bewertet (wenn die Compliance unzureichend ist (mehr als ¼ der geplanten Dosen versäumt), wird der Teilnehmer nicht am Ende der Intervention beurteilt). Wenn der Teilnehmer während der COVID19-Pandemie eingeschlossen ist, wird er angewiesen, die soziale Distanzierung für drei Tage nach dem Ende des Interventionsbesuchs fortzusetzen.

Follow-up-Telefonanruf und Besuch Zwischen zwei und vier Tagen nach dem letzten Behandlungstag erhält der Teilnehmer einen Telefonanruf, bei dem der Teilnehmer nach Entzugssymptomen und Symptomen von COVID19 gefragt wird. Aufgrund von COVID19 wird am 5. bis 8. Tag nach dem Besuch am Ende der Intervention ein zusätzlicher Telefonanruf getätigt.

Wenn der Teilnehmer irgendwelche Entzugserscheinungen verspürt (Müdigkeit, Schwäche, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit oder Erbrechen) oder irgendwelche Symptome einer anhaltenden Infektion nach Beendigung der Intervention hatte, wird ein Aktionsplan erstellt. Gemessen an der körperlichen Untersuchung, den Bluttests, den Ergebnissen der kontinuierlichen Glukoseüberwachung, der MRS und dem FibroScan beim Besuch am Ende des Eingriffs wird ein Folgebesuch arrangiert, wenn es – nach Einschätzung des Prüfarztes – notwendig ist. Bei diesem Nachsorgebesuch (3-4 Wochen nach Ende der Intervention) kann der Prüfarzt einen oder alle der folgenden Tests durchführen; körperliche Untersuchung, FibroScan, IOC-Messung, Standard-OGTT und Bluttests, je nachdem, was als notwendig erachtet wird, um eventuelle Spätfolgen des Eingriffs zu untersuchen, und falls erforderlich, ein weiterer Kontrollbesuch nach weiteren 1-3 Monaten. Wenn der Teilnehmer bei beiden MRS Steatose hatte, wird dem Teilnehmer eine Überweisung an die Abteilung für Gastroenterologie zur weiteren Untersuchung und Behandlung angeboten.

BIOBANK Während der Experimente wird eine Forschungs-Biobank im Centre for Clinical Metabolic Research am Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup, Dänemark, eingerichtet, um die Bluttests bis zur Analyse aufzubewahren. Alle Teilnehmer erhalten eine Versuchsnummer und erscheinen auf Datenblättern und Röhrchen nur mit der Versuchsnummer. Der vollständige Name, die Sozialversicherungsnummer und die Probenummer werden separat gespeichert. Nach Abschluss des Projekts wird die Biobank beendet. Überschüssiges Plasma wird bis zu 10 Jahre nach Abschluss der Studie in einer anderen Biobank aufbewahrt, falls erneute Analysen oder weitere Analysen erforderlich sind. Im letzteren Fall ist eine erneute Genehmigung durch die regionale Ethikkommission für Gesundheitsforschung erforderlich. Die Biobanken werden bei Datatilsynet registriert.

BERECHNUNGEN UND STATISTIKEN Die Daten werden unter Verwendung von deskriptiven Standardstatistiken verarbeitet und präsentiert. Flächen unter den Kurven (AUCs) werden unter Verwendung der Trapezregel berechnet. Der Vergleich normalverteilter Daten erfolgt durch Messwiederholungsanalyse der Varianz mittels linearer gemischter Modellierung mit „Individuum“ als Zufallsfaktor. Der Freidmans-Test wird zur Analyse von nicht normalverteilten Daten verwendet. P-Werte ≤ 0,05 werden als statistisch signifikant akzeptiert (Signifikanzniveau, α = 5 %). Die Aussagekraft der Studie (1-β) wird auf 80 % festgelegt, wobei β (20 %) das Risiko darstellt, eine falsche Hypothese zu akzeptieren.

Leistungsberechnung: Hansen et al. untersuchten eine mit Prednisolon behandelte Gruppe gesunder Personen und fanden einen Anstieg des HOMA-IR von 1,6 (1,3 ± 0,1 vs. 2,9 ± 0,3). Die Differenz beträgt 1,6±SD, aber den Wert dieser SD haben wir leider nicht. Die beste Schätzung ist, dass es (maximal) 0,5 ist. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Interventionsgruppe, die zwei verschiedene Arten von Placebo erhält, sowohl vor als auch nach der Intervention mit den Ausgangswerten in der Studie von KB Hansen vergleichbar ist, da Placebo das HOMA-IR erwartungsgemäß nicht verändern wird. Und es wird die Hypothese aufgestellt, dass die mit Prednisolon behandelte Gruppe mit der Kohorte von KB Hansen nach der Behandlung mit Prednisolon vergleichbar ist. Gewünscht ist eine Reduktion des Anstiegs des HOMA-IR um 50 % bei der Einnahme von Curcumin, was einen minimalen relevanten Unterschied von 0,8 ergibt.

P-Werte ≤ 0,05 werden als statistisch signifikant akzeptiert (α = 5 %) und die Power wird auf 80 % gesetzt. Daraus ergibt sich eine Stichprobengröße von 7 in jeder der drei Behandlungsgruppen. . Auf dieser Grundlage werden wir 9 in jede der drei Behandlungsgruppen aufnehmen, da wir in unserer Population im Vergleich zu den Teilnehmern von KH Hansen möglicherweise eine etwas größere Varianz bei HOMA-IR haben. Bei Abbrechern werden wir neue Teilnehmer aufnehmen, bis wir 12 Absolvierende in jeder Gruppe haben.

Die kontinuierliche Glukoseüberwachung liefert Daten für bis zu 14 Tage mit Glukosemessungen in häufigen Intervallen rund um die Uhr. Das CGM wird mindestens 24 Stunden vor Beginn der Intervention mit Prednisolon aufgezeichnet. CGM-Aufzeichnungen gelten als erfolgreich, wenn mindestens 80 % der Sensordaten für die Analyse zur Verfügung stehen. Vor der Analyse werden alle Daten auf druckinduzierte Sensordämpfungen überprüft. Aus diesen Daten werden die folgenden Berechnungen durchgeführt: 1) Das Risiko einer Hypoglykämie und Hyperglykämie wird als niedriger Blutzuckerindex (LBGI) und hoher Blutzuckerindex (HBGI) unter Verwendung des EasyGV-Arbeitsbuchs (www.phc.ox .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) Variabilitätskoeffizient (SD/mittlerer interstitieller Glukosespiegel), 3) SD, 4) Prozentsatz der Zeit im normoglykämischen Bereich (3,9-7,8 mmol/l ), 5) Prozentsatz der Zeit in drei hyperglykämischen Bereichen (7,9–10 mmol/l, 10,1–13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) und 6) Prozentsatz der Zeit in Hypoglykämie (<3,9 mmol/l).

NEBENWIRKUNGEN, RISIKEN UND NACHTEILE FÜR DIE TEILNEHMER Curcumin ist eine polyphenolische Verbindung, die aus der Kurkumawurzel gewonnen wird und eine sehr geringe Bioverfügbarkeit aufweist. Hohe Dosen von Meriva® wurden in Studien am Menschen gut vertragen. Die meisten Studien wurden jedoch mit nicht formuliertem traditionellem Curcumin mit geringerer Bioverfügbarkeit durchgeführt. Dennoch wurden hohe Dosen von nicht formuliertem Curcumin nicht mit schweren Nebenwirkungen in Verbindung gebracht und werden in klinischen Studien im Allgemeinen sehr gut vertragen. Panahi et al. führten eine Studie mit NAFLD-Patienten durch, bei der ~50 Patienten 8 Wochen lang täglich 1000 mg Meriva® (entsprechend 200 mg Curcumin) erhielten. Es gab keine Berichte über Nebenwirkungen, aber 7 zogen sich wegen fehlender Wirkung zurück. Antigaet. Al. führten eine Studie mit Meriva® 2000 mg täglich über 12 Wochen durch, wobei nur ein Teilnehmer ein unerwünschtes Ereignis (Durchfall) hatte, das aber aufgrund anderer Anzeichen einer Virusgenese vermutlich nicht durch Meriva® verursacht wurde67. Mazzolani führte eine Studie mit 12 Patienten durch, die 1 Jahr lang 1200 mg Meriva® pro Tag erhielten, ohne Berichte von UE. Di Pierro et al. führte eine Studie an übergewichtigen Teilnehmern mit einer hohen Dosis von Phosphatidylserin (einem Produkt, das Meriva® sehr ähnlich ist) durch, ohne Berichte über Nebenwirkungen.

Die Nebenwirkungen von Prednisolon sind sehr gut beschrieben und am häufigsten sind Gewichtszunahme, Hautanomalien, erhöhte Serumglukosespiegel, Insulinresistenz, Ödeme, Elektrolytstörungen, Myopathie, Osteoporose, Infektionen, verminderte Symptome von Infektionen, hämatologische Anomalien, psychiatrische Erkrankungen, Stimmungsschwankungen , Schlafstörungen, Hyperlipidämie, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Aber wenn bei den Teilnehmern Nebenwirkungen auftreten, ist es unwahrscheinlich, dass sie schwerwiegend werden, wenn sie 10 Tage lang nur mit 50 mg täglich behandelt werden, da sie dosis- und zeitabhängig sind und die relevanten Einschluss- und Ausschlusskriterien angewendet werden. Darüber hinaus gelten sie alle als vollständig reversibel nach Ende der Intervention.

Eine Nebenwirkung bei der Behandlung mit oralen Kortikosteroiden (z. Prednisolon) ist ein erhöhter Augeninnendruck, der in seltenen Fällen den sehkraftbedrohenden Glaukom verursachen kann. In den meisten Fällen ist ein erhöhter IOD asymptomatisch, weshalb es wichtig ist, ihn beim Patienten zu messen. Mit einem icare ic100 Tonometer kann der IOP einfach und unkompliziert gemessen werden. Das Gerät basiert auf einem Rückprall-Messprinzip, das keine Tropfen, Luft oder spezielle Fähigkeiten für seine Verwendung erfordert und daher mit keinem Risiko oder Komplikationen verbunden ist. Der IOD wird dreimal in jedem Auge gemessen und der Mittelwert berechnet. Wenn diese erhöht ist, wird der Patient von einem Augenarzt untersucht.

Während und unmittelbar nach der Behandlung mit Prednisolon sind die Teilnehmer anfälliger für Infektionen und haben wahrscheinlich weniger Symptome von Infektionen. Die Teilnehmer werden während der Studie mehrmals zu ihrem Befinden und zu Infektionssymptomen befragt.

Wenn der Teilnehmer während der COVID19-Pandemie eingeschlossen wird, werden aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos eines schweren Verlaufs von COVID19 im Falle einer Prednisolon-Behandlung mehrere zusätzliche Einschränkungen und Bewertungen in der Studie angewendet. Dies gilt nur, um außergewöhnliche Vorkehrungen zu treffen. Informationen zu diesen Beschränkungen und Bewertungen finden sich in den entsprechenden Teilen dieses Protokolls. Die Teilnehmer werden vor dem Screening ausführlich über die entsprechenden Änderungen in den Teilnehmerinformationsunterlagen belehrt.

Entzugserscheinungen (nach einer Behandlung mit Prednisolon) sind am häufigsten Müdigkeit, Schwäche, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit oder Erbrechen. Aufgrund der kurzen Behandlungszeit und der relativ niedrigen Dosis ist das Auftreten dieser Symptome sehr unwahrscheinlich, aber die Teilnehmer werden zwei bis vier Tage nach dem letzten Behandlungstag telefonisch nach diesen Symptomen gefragt.

MRS ist sicher und nicht mit Beschwerden oder Schmerzen verbunden. Der Scanner macht beim Scannen laute Geräusche, aber der Teilnehmer trägt einen geeigneten Gehörschutz. Bei einigen Teilnehmern kann es während des Scans zu Klaustrophobie kommen. Wenn der Teilnehmer an beiden MRS Steatose hat, wird ihm eine Überweisung an die Abteilung für Gastroenterologie angeboten.

Durchdringungen der Haut (Blutpunktion und intravenöses Einführen eines Katheters und Einführen eines Sensors zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung) sind mit leichten Beschwerden und dem Risiko von Hämatomen verbunden. Eine theoretische Komplikation der Hautpenetration ist die oberflächliche Phlebitis. Der Zustand ist nicht gefährlich und wird bei Anzeichen einer Infektion mit Antibiotika behandelt. Das Risiko einer oberflächlichen Phlebitis ist gering und wird minimiert, indem klinische Standards für das Einführen von intravaskulären Kathetern befolgt werden, einschließlich doppeltem Abwischen der betroffenen Haut mit desinfizierendem Alkohol und anderen sterilen Verfahren.

Der gesamte Blutverlust beträgt ungefähr 365 ml, verteilt über mindestens 2 Wochen, was für den Teilnehmer in keiner Weise schädlich ist. Nur Teilnehmer mit Hämoglobin >7,5 mmol/l können teilnehmen, und allen Teilnehmern wird nach der Studie eine Eisenbehandlung angeboten.

KÖRPERLICHE UND GEISTIGE INTEGRITÄT UND DATENSCHUTZ DER TEILNEHMER Informationen über die Teilnehmer des Projekts werden gemäß den geltenden Gesetzen Dänemarks geschützt, einschließlich des Gesetzes über die Verarbeitung personenbezogener Daten. Wir werden die Genehmigung des Protokolls durch das dänische „Datatilsynet“ über die dänische Hauptstadtregion einholen. Die Studie wird den Regeln der Datenschutz-Grundverordnung der Europäischen Union folgen.

Das Protokoll entspricht der Deklaration von Helsinki (siebte Revision 2013).

BETRIEBSKOSTEN UND WIRTSCHAFTLICHKEIT Das Projekt wird derzeit nicht von medizinischen Unternehmen unterstützt und der verantwortliche Arzt des Projekts hat keine wirtschaftliche Verbindung zu privaten Unternehmen, Stiftungen oder dergleichen mit Interessen am Forschungsprojekt. Wenn die Finanzierung des Projekts abgeschlossen ist, werden die Forschungsethikkommissionen benachrichtigt.

VERFÜGBARKEIT DER DATEN FÜR TEILNEHMER Allen Teilnehmern wird der Zugang zu weiteren Informationen über das Projekt garantiert. Kontakt: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Zentrum für klinische Stoffwechselforschung, Krankenhaus Gentofte, DK-2900 Hellerup; E-Mail: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Telefon: +45 20911792.

VERLETZUNG DER STUDIE Jeder Teilnehmer kann jederzeit von der Studie zurückgezogen werden, falls der Prüfer es für den Teilnehmer unsicher findet, die Studie fortzusetzen. Der Teilnehmer kann auch zurückgezogen werden, wenn der Teilnehmer eines der Ausschlusskriterien erfüllt, wenn die Einhaltung unzureichend ist (wenn der Teilnehmer mehr als ¼ der geplanten Dosen versäumt hat, kontrolliert durch Telefonanruf an Tag 5, 6 oder 7 im Interventionszeitraum und bei der Besuch am Ende der Intervention), der vom Prüfarzt ausgewertet wird, oder falls außergewöhnliche Umstände es unmöglich machen, die Studie abzuschließen. Ebenso führt jedes außergewöhnliche Ereignis, das den Abschluss des Projekts unmöglich macht, zur Beendigung laufender Experimente. In jedem Fall wird der Teilnehmer über die Entscheidung und den Grund informiert. Der Teilnehmer kann die Teilnahme jederzeit während der Studie freiwillig beenden. Bei Abbrechern werden wir neue Teilnehmer aufnehmen, bis wir 12 Absolvierende in jeder Gruppe haben.

DIE FORSCHUNGSGRUPPE Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, Professor Tina Vilsbøll DMSc MD, Professor Filip Krag Knop PhD, MD

REKRUTIERUNG DER TEILNEHMER Die Teilnehmer werden durch die folgenden Methoden angeworben: 1) Anzeige in Zeitungen oder Lokalzeitungen oder auf www.forsøgsperson.dk. 2) Werbung durch Flyer und Plakate. 3) Teilnehmer, die in der Vergangenheit an Studien des Fachbereichs teilgenommen haben und zugestimmt haben, bezüglich der Teilnahme an neuen Studien des Fachbereichs erneut kontaktiert zu werden.

Teilnehmer, die auf Anzeigen geantwortet haben, erhalten je nach Wunsch schriftliche Informationen per E-Mail oder Post. Alle Teilnehmer erhalten außerdem die Broschüre „Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt“ von der Ethikkommission in Dänemark, August 2014.

Nach mindestens zwei Tagen wird der Teilnehmer telefonisch kontaktiert und gefragt, ob er an der Studie teilnehmen möchte. Wenn der Teilnehmer Fragen hat, werden diese so ausführlich wie möglich beantwortet. Bei Interesse des Teilnehmers an einer Teilnahme werden Zeit und Ort für den Informationsbesuch vereinbart. Während des Telefonats wird der Teilnehmer über die Möglichkeit informiert, von einer Person seiner Wahl zu allen Besuchen während der Studie begleitet zu werden.