Kurkumiinin vaikutus prednisolonin aiheuttaman maksan insuliiniresistenssin kehittymiseen (CURPRED)

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, estääkö kurkumiinin nauttiminen maksan insuliiniresistenssiä (arvioitu insuliiniresistenssin homeostaattisella malliarviolla (HOMA-IR)), jonka aiheuttaa lyhytaikainen oraalinen glukokortikoidi (prednisoloni) ylipainoisille ja lihaville. osallistujia.

TAUSTA Liikalihavuuden ja siihen liittyvien sairauksien lisääntyvä ilmaantuvuus ja esiintyvyys vaatii tutkimusta näiden sairauksien ehkäisemiseksi. Insuliiniresistenssin eteneminen ja verensokeritason nousu (esim. prediabetes) ja lopulta tyypin 2 diabeteksen (T2D) liikalihavuudessa uskotaan johtuvan useista tekijöistä, joista rasvakudoksessa ja luustolihaskudoksessa esiintyvä matala-asteinen tulehdus näyttää aiheuttavan insuliiniresistenssiä, mikä käynnistää aineenvaihdunnan heikkenemisen kohti tyypin 2 diabeettista fenotyyppiä. Kurkumiinilla, polyfenoliyhdisteellä, joka voidaan uuttaa kurkumajuuresta, on osoitettu olevan anti-inflammatorisia ominaisuuksia sekä in vitro että eläintutkimuksissa. Lisäksi eläintutkimukset osoittavat, että kurkumiini moduloi suoliston mikrobiota koostumusta metabolisesti hyödylliseen suuntaan. Tutkimukset ovat osoittaneet myönteisiä tuloksia maksan insuliiniresistenssin alentamisessa kurkumiinilla jyrsijöillä ja ihmisillä (mitattuna HOMA-IR:llä), ja toinen kliininen tutkimus on osoittanut, että kurkumiini voi estää HOMA-IR:n pahenemisen ja T2D:n kehittymisen prediabeettisessa populaatiossa.

Glukokortikoidit ovat joukko usein käytettyjä yhdisteitä, joita määrätään monenlaisiin sairauksiin ja joilla on vakavia metabolisia sivuvaikutuksia, kuten insuliiniresistenssi, T2D ja alkoholiton rasvamaksa. Mielenkiintoista on, että kurkumiinin, kurkumajuuresta uutetun fenolisen yhdisteen ja kurkumiinianalogien on osoitettu parantavan glukokortikoidien aiheuttamaa "dysmetaboliaa" jyrsijätutkimuksissa, mutta ihmisillä ei ole tietoa. Myös tulokset sekä in vitro että in vivo kurkumiinilla tehdyistä tutkimuksista ovat osoittaneet lupaavia vaikutuksia NAFLD:n kehityksen estämisessä, mutta vankkaa ihmistietoa puuttuu. Koska tilapäiset vaikutukset glukoosiaineenvaihduntaan, lyhytaikaista glukokortikoidihoitoa voidaan käyttää näiden metabolisten muutosten tutkimusmallina. Tämän tutkimuksen suorittaneen tutkimusyksikön aikaisemmat tutkimukset käyttivät tätä asetusta glukoosin homeostaasin, inkretiinihormonien ja insuliiniresistenssin muutosten tutkimiseen. Kaksi erilaista hiiritutkimusta osoittavat, että kurkumiinista voisi olla hyötyä systeemiseen glukokortikoidihoitoon liittyvien metabolisten muutosten estämisessä, mutta ihmistutkimuksissa ei ole tutkittu, voiko kurkumiini estää glukokortikoidien aiheuttamaa HOMA-IR:n nousua.

Tutkimuksen tavoitteena on tutkia kurkumiinin vaikutuksia lyhytaikaisen systeemisen prednisolonin aiheuttamiin aineenvaihduntamuutoksiin kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa ylipainoisilla ja lihavilla henkilöillä.

OPINTUSUUNNITTELU

Osallistujia 27 ylipainoista ja lihavia henkilöitä, joilla ei ole diabetesta

MENETELMÄT

Tässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa osallistujille tehdään lähtötilanteen arvioinnit ennen kuin heidät satunnaistetaan johonkin seuraavista toimenpiteistä: 1) Kaksi kurkumiinitablettia (jokainen tabletti sisältää 100 mg kurkumiinia) kahdesti päivässä 11 päivän ajan ja 50 mg prednisolonia kerran päivässä 10 päivän aikana (kapseli); 2) kaksi tablettia lume-kurkumiinia kahdesti vuorokaudessa 11 päivän aikana ja 50 mg prednisolonia kerran päivässä 10 päivän aikana (kapseli); 3) kaksi lumelääkekurkumiinitablettia kahdesti vuorokaudessa 11 päivän ajan ja yksi lumelääke-prednisolonikapseli kerran päivässä 10 päivän aikana. 11 päivän interventiojakson lopussa suoritetaan interventio-arvioinnit (samankaltaiset kuin lähtötilanteen arvioinnit). Tarvittaessa tehdään seurantakäynti.

Tiedotustilaisuus ja seulonta Ennen protokollaan liittyviä toimenpiteitä järjestetään tiedotustilaisuus ja osallistujille tiedotetaan mahdollisuudesta tuoda vierailulle itse valitsema henkilö. Tiedotustilaisuus pidetään häiriöttömässä ja luottamuksellisessa ympäristössä. Huone on varattu tähän tarkoitukseen, eikä kukaan puutu kokoukseen. Osaston muut työntekijät eivät voi katsoa huoneeseen. Tämän tapaamisen aikana yksi tutkimusryhmän jäsen kertoo tutkimuksen tarkoituksesta, menettelytavoista ja mahdollisista riskeistä. Tutkimusryhmän jäsenellä tulee olemaan asianmukainen pätevyys lääketieteellisen tietämyksen, oivalluksen hankkeesta ja viestintätaitojen osalta. Ensinnäkin huomautetaan, että hanke on biolääketieteellinen tutkimus. Tämän jälkeen hankkeesta annetaan suullinen tieto kirjallisten tietojen perusteella. Kysymyksiin vastataan mahdollisimman perusteellisesti. Osallistujalle ilmoitetaan, että osallistumisen arvioimiseen on mahdollista varata vähintään 48 tuntia suullisen tiedon perusteella. Jos hän ei halua aikaa arvioida osallistumista, voidaan saada tietoinen suostumus. Jos hän haluaa aikaa arvioida osallistumista, järjestetään uusi tapaaminen vähintään 48 tunnin kuluttua tiedotustilaisuudesta. Kun tietoinen suostumus on saatu, seulonta voidaan tehdä joko samana tai toisena päivänä, mutta enintään neljän viikon kuluttua tietoisen suostumuksen saamisesta. Osallistujalle ilmoitetaan, että kirjallinen suostumus on mahdollista peruuttaa milloin tahansa ennen tutkimusta tai sen aikana. Mikäli kokeen aikana löydetään merkittäviä tietoja osallistujien terveydestä, osallistuja voi kieltäytyä antamasta näitä tietoja. Tietoa tästä valinnasta vahvistetaan tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa.

Jos osallistuja haluaa tietää kokeen tuloksista ja mahdollisista seurauksista osallistujalle, hänellä on oikeus saada nämä tiedot tutkimuksen päätyttyä Seulonnassa mitataan pituus ja paino, lääkitys ja sairaushistoria tallennetaan, otetaan verinäyte kilpirauhasta stimuloivan hormonin, kreatiniinin, kreatiinikinaasin, elektrolyyttien, aspartaattiaminotransferaasin (ASAT), alaniiniaminotransferaasin (ALAT), laktaattidehydrogenaasin, alkalisen fosfataasin, albumiinin, bilirubiinin, gamma-glutamyylitransferaasi, virushepatiittimarkkerit, verihiutaleiden määrä, ferritiini ja hemoglobiini sekä albumiini-kreatiniinisuhde virtsassa mitataan. Tehdään fyysinen tarkastus, joka sisältää verenpaineen ja pulssin arvioinnin. Alkoholitottumuksia arvioidaan alkoholinkäyttöhäiriöiden tunnistamistestin (AUDIT) kyselylomakkeen ja viikoittaisen alkoholimäärän kvantifioinnin perusteella. MR-turvallisuustarkistuslista täytetään ja MR-tietolomake annetaan. Jos kaikki sisällyttämiskriteerit ja yksikään poissulkemiskriteeri ei täyty, lähtötilanteen arviointien ja satunnaiskäynnin päivämäärät suunnitellaan 6 viikon sisällä seulontakäynnistä. Osallistujaa kehotetaan olemaan syömättä kurkumiinia sisältävää ruokaa päivittäin seulonnasta kokeen loppuun asti.

Lähtötilanteen arvioinnit ja satunnaiskäynti

Jos osallistuja on mukana COVID19-pandemian aikana, käyntiä edeltävänä päivänä soitetaan puhelinsoitto, jossa kysytään viimeaikaisista infektiooireista, kontakteista ihmisiin, joilla on COVID19-oireita tai joilla on positiivinen COVID19-testi.

Mukana oleville henkilöille tehdään maksan MRS-tutkimus (aikataulun mukaan mahdollisimman lähellä satunnaiskäyntiä). Ennen hoidon aloittamista suoritetaan sekä satunnaistuskäynti että MRS. MRS:ssä osallistujat sijoitetaan vaakasuoraan asentoon. MRS:n aikana arvioidaan maksan spektroskopia ja arvioidaan viskeraalinen rasvakudos ja ihonalainen rasvakudos.

Viimeisen satunnaistamista edeltävän viikon aikana koehenkilö ottaa ulostenäytteen suolistobakteerien määrän ja alatyypin määrittämiseksi. Osallistuja ottaa ulostenäytteet kotona. Ennen ulostamista wc-istuimeen asetetaan kertakäyttöinen keräin, josta uloste siirretään putkeen, joka siirretään välittömästi kuljetussäiliöön ja asetetaan -20°C:een potilaan pakastimeen. Ennen kuljetusta Gentoften sairaalaan kuljetussäiliö siirretään kylmälaukkuun ja Gentoften sairaalaan saapuessa kuljetussäiliö (näyteputkella) varastoidaan välittömästi -80 °C:ssa myöhempää analyysiä varten. Tämä edellyttää DNA:n uuttamista, kirjaston valmistelua, MiSeq 16S -rRNA-sekvensointia ja mikrobiota-analyysiä (suhteellinen runsaus, alfa/beeta-monimuotoisuus, yhteys kiinnostavaan fenotyyppiin).

Satunnaistuskäynnillä osallistuja tapaa laboratoriossa noin kello 8.00 10 tunnin paaston (sisältäen mahdolliset lääkkeet) ja tupakan tai nikotiinilisän käytön jälkeen. Osallistuja saa juoda vettä 8 tuntia ennen osastolla tapaamista. Lisäksi osallistujaa pyydetään välttämään runsasta alkoholin nauttimista (yli 5 alkoholiyksikköä päivässä) ja rasittavaa liikuntaa kaksi päivää ennen vierailua ja ohjeistetaan käyttämään rasittamattomia kuljetustapoja tutkimuslaitokseen. Seuraavat menettelyt suoritetaan:

Jos testipäivä on COVID19-pandemian aikana, osallistuja testataan Sars-Cov2:n varalta pyyhkäisytoimenpiteellä suunielusta välitöntä PCR-analyysiä varten.

1. Paastovirtsanäyte otetaan ja osallistujaa pyydetään tyhjentämään virtsarakko kokonaan
2. Paastoverinäytteitä otetaan (luumarkkerit, lihasten hajoamisen seerumimarkkerit, NASH:n ja fibroosin biomarkkerit, fibroblastikasvutekijät, triglyseridit, kolesterolit, maksaparametrit, HbA1c, tulehdusmarkkerit, adipokiinit, kreatiniini, hemoglobiini) 25 ml.
3. FibroScan: Osallistuja makaa selällään noin 10 minuuttia, jonka aikana vartalon oikealle puolelle kylkiluiden alle asetetaan leikkausaaltoja ja ultraääntä käyttävä anturi.
4. Verenpaineen, sykkeen, ruumiinpainon sekä lantion ja vyötärön ympärysmitan mittaus.
5. Satunnaistamista edeltävänä päivänä jaetaan kysely kaloreiden saannista ja liikunnasta
6. IOP mitataan icare ic100 tonometrilla.
7. Kynsilaskimoon asetetaan yksi kanyyli verinäytteiden ottoa varten. Kyynärvarsi, josta verinäytteitä otetaan, kääritään lämmityspeittoon (42 °C) koko kokeen ajan (laskimoveren arterialisaatiota varten).
8. Verinäytteet (aminohappojen kokonaismäärän, suolistohormonien, glukoosin, glukagonin, insuliinin, C-peptidin, urean, FFA:n analysoimiseksi) mitataan koko OGTT:n ajan (katso taulukko 1).
9. Ajanhetkellä 0 min osallistuja nielee 75 g vedetöntä glukoosia liuotettuna 300 ml:aan vettä 5 minuutin aikana.
10. Ajankohtana 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 ja ad libitum -aterian jälkeen nälkä, kylläisyys, kylläisyys ja mahdollinen ruoankulutus mitataan VAS:illa.
11. Viimeisen tunnin aikana (aika 180 min - 240 min) REE mitataan makuuasennossa epäsuoralla kalorimetrialla hapenkulutuksen (V02) ja hiilidioksidin tuotannon (VC02) määrittämiseksi. Läpivirtauskatoksen kaasuanalysaattoria käytetään edellä kuvatulla tavalla.
12. Ajankohtana 240 minuuttia kohdetta pyydetään toimittamaan uusi virtsanäyte ureapitoisuuden mittaamista varten. Osallistujaa pyydetään tyhjentämään virtsarakko kokonaan. Virtsan tilavuus mitataan.
13. Ajankohtana ~250 min osallistuja syö standardoidun ad libitum -aterian, joka koostuu jauhelihasta, pastasta, maissista, porkkanasta, paprikasta, kermasta, suolasta ja pippurista (50 energiaa (E) % hiilihydraattia, 37 E % rasvaa, 13 E % proteiini). Osallistujaa neuvotaan syömään niin paljon kuin mahdollista, kunnes hän tuntee olonsa mukavaksi kylläiseksi. Ateria tulee nauttia enintään 30 minuutin sisällä ja aterian päätyttyä syömiseen käytetty aika, aterian paino ja kulutetun energian kokonaismäärä merkitään muistiin.
14. Jatkuva glukoosimittari asetetaan osallistujan olkavarteen. Anturi on sokaissut, mikä tarkoittaa, että osallistuja ei näe verensokerimatkaansa 14 päivän mittausjakson aikana.

Satunnaistuskäynnin lopussa osallistuja määrätään satunnaisesti johonkin kolmesta interventiosta (1:1:1):

1. Kaksi tablettia kurkumiinia (vastaa 200 mg) kahdesti päivässä päivästä 1 päivään 11 ​​ja prednisolonikapseli 50 mg (suun kautta) kerran päivässä päivästä 2 päivään 11
2. Kaksi lumelääkekurkumiinitablettia kahdesti päivässä päivästä 1 päivään 11 ​​ja prednisolonikapseli 50 mg kerran päivässä päivästä 2 päivään 11 ​​tai
3. Kaksi tablettia lumelääkekurkumiinia kahdesti päivässä päivästä 1 päivään 11 ​​ja lumeprednisolonikapseli kerran päivässä päivästä 2 päivään 11. Kurkumiinin ja lumelääkekurkumiinin tabletit näyttävät samanlaisilta ja prednisolonia tai plasebo-prednisolonia sisältävät kapselit näyttävät samanlaisilta. identtinen.

Kurkumiinin toimittaja valmistaa myös plasebo-kurkumiinitabletteja (Indena Aps, Milano, Italia). Alueen H apteekki vastaa prednisolonin ja lumeprednisolonin tuotannosta ja toimittamisesta. Sokkoutuneet toimipaikan työntekijät ovat vastuussa kurkumiini- ja lume-kurkumiinitablettien sekä prednisoloni- ja plasebo-prednisolonikapseleiden merkitsemisestä ja sokkouttamisesta ennen interventiojakson alkua. Henkilö, joka ei muuten osallistu tutkimukseen, luo satunnaistuskoodin satunnaisluettelogeneraattorilla. Satunnaistuslista, jossa on satunnaistusnumerot ja vastaava hoito, tekee sokkoutuneet toimihenkilöt. Sokkoutettu työmaahenkilöstö laatii luettelon satunnaistusnumerosta ja vastaavat numeroineen paketit, jolloin sokkoutettu toimipaikan henkilökunta jakaa satunnaistuspäivänä vain satunnaisnumeron. Luettelo satunnaistusnumerosta ja vastaavasta hoidosta säilytetään Gentoften sairaalan kliinisen aineenvaihduntatutkimuksen keskuksessa. Jos osallistujalle kehittyy haittatapahtumia (AE), jotka vaativat tietoa toimenpiteen sisällöstä, luettelosta näkyy, onko potilaalla aktiivisia ainesosia. Jos osallistuja suljetaan pois tutkimuksesta ennen interventiokäynnin päättymistä, uusi koehenkilö sisällytetään samaan hoitoryhmään ottamalla haltuunsa satunnaistusnumeron.

Interventiojakso Jos osallistujalle testattiin Sars-Cov2-infektio satunnaiskäynnillä, tämän testin tulee olla negatiivinen ennen toimenpiteen aloittamista. Jos osallistuja on mukana COVID19-pandemian aikana, soitetaan vuorokauden ennen hoidon aloittamista, jotta varmistetaan, että seuraavia ohjeita noudatetaan: Jos osallistujalla on ollut COVID19-oireita viimeisen seitsemän päivän aikana ennen toimenpiteen alkamista tai hän on ollut läheisessä yhteydessä COVID19-potilaat, interventiota ei aloiteta.

Interventio alkaa pian lähtötilanteen MRS- ja satunnaiskäynnin jälkeen. Interventiojakson aikana jokainen osallistuja täyttää meijerin pitääkseen kirjaa mahdollisista uusista samanaikaisista lääkkeistä, noudattamisesta ja mahdollisista haittavaikutuksista. Osallistujaa pyydetään säilyttämään alkoholi- ja tupakointitottumukset, jotka heillä on mahdollisesti ollut ennen seulontaa, ja siten olemaan juomatta enempää kuin 21 yksikköä alkoholia viikossa. Lisäksi heitä pyydetään nauttimaan enintään 5 yksikköä yhden yön aikana. Osallistujaa pyydetään ylläpitämään fyysisen aktiivisuuden tasoa ennen interventiota interventiojakson aikana. Osallistujalle ilmoitetaan, että jos hän tuntee olonsa tavallista enemmän nälkäiseksi, hän saa syödä ylimääräistä. Interventiojakson 5., 6. tai 7. päivänä osallistuja saa puhelinsoiton tutkijalta tai muulta valtuutetulta työpaikan henkilökunnalta, jossa tarkastetaan haittavaikutukset, samanaikainen lääkitys ja noudattaminen sekä vastataan kaikkiin osallistujan kysymyksiin. Lisäksi osallistujia kehotetaan ottamaan yhteyttä tutkijaan tai muuhun valtuutettuun laitoksen henkilökuntaan, jos heillä on kysyttävää tai sietämättömiä sivuvaikutuksia.

Tabletit ja kapselit otetaan mieluiten aterian ja pienen vesilasillisen kera. Jos osallistuja unohtaa ottaa annoksen kurkumiinia/plasebokurkumiinia, se voidaan ottaa 6 tuntia ennen seuraavaa suunniteltua annosta. Jos annos jää väliin ja seuraavaa suunnitellaan 6 tunnin sisällä, annos on ohitettava ja tapaus on merkittävä päiväkirjaan. Jos osallistuja unohtaa ottaa annoksen prednisolonia/plaseboprednisolonia, se voidaan ottaa 12 tuntia ennen seuraavaa annosta. Jos annos jää väliin ja seuraavaa suunnitellaan seuraavan 12 tunnin sisällä, annoksen tulee olla ohi ja tapaus on merkittävä päiväkirjaan.

Jos osallistuja on mukana COVID19-pandemian aikana: Osallistujaa kehotetaan noudattamaan sosiaalista etäisyyttä ja olemaan tietoisia COVID19-oireista sekä soittamaan paikan henkilökuntaan kaikissa oireissa interventiojakson aikana tai jos hän on ollut läheisessä yhteydessä henkilöön, joka oli positiivinen Sars-Cov2-testi, ja lopettaa välittömästi interventio ja eristyä tässä tapauksessa.

Intervention lopun arvioinnit ja käynti Intervention päättymiskäynti suunnitellaan 12. päivänä intervention alkamisen jälkeen. Jos osallistuja on mukana COVID19-pandemian aikana, käyntiä edeltävänä päivänä soitetaan puhelinsoitto, jossa kysytään viimeaikaisista COVID19-oireista, viimeaikaisista kontakteista ihmisiin, joilla on COVID19-oireita tai joilla on positiivinen COVID19-testi.

Ulostenäytteiden otto ja MRS suoritetaan interventiokäynnin lopulla, ja ne suoritetaan edellä kohdassa "Perustilanteen arvioinnit ja satunnaistuskäynti" kuvatulla tavalla. Intervention loppukäynnin aikana toteutettavat menettelyt ovat samankaltaisia ​​kuin edellä kohdassa "Perusarviot ja satunnaistuskäynti". Lisäksi tämän päivän aikana tutkimusryhmän lääkäri suorittaa fyysisen tutkimuksen kurkumiinin vaikutuksen tarkistamiseksi ja lisää verinäytteitä (identtisiä seulontakäynnillä otettujen näytteiden kanssa, lukuun ottamatta virushepatiittimarkkereita) ( joka lisää 5 ml verinäytteitä satunnaiskäyntiin verrattuna) ja albumiini-kreatiniinisuhde virtsasta mitataan. Jatkuva glukoosimittarin anturi poistetaan osallistujan olkavarresta ja anturin tiedot siirretään sopivaan ohjelmistoon. Jälleen kyselylomake jaetaan kalorisaannin ja fyysisen aktiivisuuden osalta Intervention lopetuspäivää edeltävänä päivänä. Vaatimustenmukaisuus arvioidaan (jos noudattaminen on riittämätöntä (yli ¼ suunnitelluista annoksista jäi väliin), osallistuja ei käy läpi interventio-arviointeja). Jos osallistuja on mukana COVID19-pandemian aikana, häntä kehotetaan jatkamaan sosiaalista etäisyyttä kolmen päivän ajan interventiokäynnin päättymisen jälkeen.

Seurantapuhelu ja käynti Kahden ja neljän päivän välisenä aikana viimeisen hoitopäivän jälkeen osallistuja saa puhelun, jossa osallistujalta kysytään vieroitusoireista ja COVID19:n oireista. COVID19:n vuoksi ylimääräinen puhelu soitetaan 5-8 päivänä interventiokäynnin päättymisen jälkeen.

Jos osallistuja kokee minkäänlaisia ​​vieroitusoireita (väsymys, heikkous, vatsakipu, ruokahaluttomuus, pahoinvointi tai oksentelu) tai hänellä on ollut jokin jatkuvan infektion oireita Intervention lopettamisen jälkeen, tehdään toimenpidesuunnitelma. Fyysisen tarkastuksen, verikokeiden, jatkuvan glukoosivalvonnan tulosten, MRS:n ja FibroScanin loppukäynneillä arvioituna seurantakäynti järjestetään, mikäli se - tutkijan arvioiden - on tarpeen. Tällä seurantakäynnillä (3-4 viikkoa intervention päättymisen jälkeen) tutkija voi tehdä minkä tahansa tai kaikki seuraavista testeistä; fyysinen tutkimus, FibroScan, IOC-mittaus, standardi OGTT ja verikokeet sen mukaan, kumpi katsotaan tarpeelliseksi toimenpiteen myöhäisten vaikutusten tutkimiseksi, ja tarvittaessa uusi seurantakäynti 1-3 kuukauden kuluttua. Jos osallistujalla oli steatoosi molemmissa MRS:issä, osallistujalle tarjotaan lähete Gastroenterologian osastolle lisäarviointia ja hoitoa varten.

BIOPANKKI Tutkimusbiopankki perustetaan kliinisen aineenvaihduntatutkimuksen keskukseen Gentoften sairaalaan, DK-2900 Hellerup, Tanska, kokeiden ajaksi verikokeiden tallentamiseksi analyyseihin asti. Kaikille osallistujille on annettu koenumero, ja testamentti tietolehdissä ja putkissa näkyy vain koenumeron kanssa. Koko nimi, sosiaaliturvatunnus ja kokeilunumero tallennetaan erikseen. Projektin valmistuttua biopankki lakkautetaan. Ylimääräinen plasma varastoidaan toiseen biopankkiin enintään 10 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen, mikäli tarvitaan uudelleenanalyysejä tai lisäanalyysejä. Jälkimmäisessä tapauksessa tarvitaan uusi hyväksyntä alueellisen terveystutkimuksen eettiseltä toimikunnalta. Biopankit rekisteröidään Datatilsynetiin.

LASKELMAT JA TILASTOTIEDOT Tiedot käsitellään ja esitetään tavanomaisia ​​kuvaavia tilastoja käyttäen. Käyrien alla olevat pinta-alat (AUC:t) lasketaan käyttämällä puolisuunnikkaan sääntöä. Normaalisti jakautuneiden tietojen vertailu suoritetaan toistuvien mittausten varianssianalyysin avulla käyttäen lineaarista sekamallinnusta "yksilö" satunnaistekijänä. Freidmansin testiä käytetään epänormaalisti jakautuneen tiedon analysointiin. P-arvot ≤0,05 hyväksytään tilastollisesti merkitseviksi (merkittävyystaso, α = 5 %). Tutkimuksen teho (1-β) on asetettu 80 %:iin, missä β (20 %) on riski hyväksyä hypoteesi, joka on väärä.

Teholaskenta: Hansen et al. tutki prednisolonilla hoidettua terveiden yksilöiden ryhmää ja havaitsi HOMA-IR:n nousun 1,6 (1,3 ± 0,1 vs. 2,9 ± 0,3). Ero on 1,6±SD, mutta tämän SD:n arvoa meillä ei valitettavasti ole. Paras arvaus on, että se on (maksimi) 0,5. Oletuksena on, että interventioryhmä, joka sai kahta erilaista lumelääkettä, on verrattavissa KB Hansens -tutkimuksen perusarvoihin sekä ennen interventiota että sen jälkeen, koska lumelääke ei odotettavissa muuta HOMA-IR:tä. Ja oletetaan, että prednisolonilla hoidettu ryhmä on verrattavissa KB Hansensin kohorttiin prednisolonihoidon jälkeen. HOMA-IR:n nousua halutaan vähentää 50 %, kun kurkumiinia nautitaan, mikä antaa minimaalisen merkityksellisen eron 0,8.

P-arvot ≤ 0,05 hyväksytään tilastollisesti merkitseviksi (α = 5 %) ja tehoksi asetetaan 80 %. Tämä johtaa 7:n otoskoon kussakin kolmesta hoitoryhmästä. . Tämän perusteella sisällytämme 9 kuhunkin kolmesta hoitoryhmästä, koska meillä saattaa olla hieman suurempi varianssi HOMA-IR:ssä populaatiossamme verrattuna KH Hansenin osallistujiin. Keskeytysten sattuessa otamme mukaan uusia osallistujia, kunnes jokaisessa ryhmässä on 12 osallistujaa.

Jatkuva glukoosin seuranta tuottaa tietoja jopa 14 vuorokaudelta glukoosimittauksilla säännöllisin väliajoin 24 tuntia vuorokaudessa. CGM tallennetaan vähintään 24 tuntia ennen prednisolonihoidon aloittamista. CGM-tallenteet katsotaan onnistuneiksi, jos vähintään 80 % anturitiedoista on käytettävissä analysoitavaksi. Ennen analysointia kaikki tiedot tarkistetaan paineen aiheuttamien anturin vaimennusten varalta. Näistä tiedoista tehdään seuraavat laskelmat: 1) Hypoglykemian ja hyperglykemian riski lasketaan alhaisena verensokeriindeksinä (LBGI) ja korkeana verensokeriindeksinä (HBGI) EasyGV-työkirjan (www.phc.ox) avulla. .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) vaihtelukerroin (SD/keskimääräinen interstitiaalinen glukoositaso), 3) SD, 4) aikaprosentti normoglykeemisellä alueella (3,9-7,8 mmol/l) ), 5) prosenttiosuus ajasta kolmella hyperglykeemisellä alueella (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) ja 6) prosenttiosuus hypoglykemiasta (<3,9 mmol/l).

HAITTAVAIKUTUKSET, RISKIT JA HAITOT OSALLISTUJILLE Kurkumiini on kurkumajuuresta uutettu polyfenoliyhdiste, jonka biologinen hyötyosuus on erittäin alhainen. Suuret Meriva®-annokset ovat olleet hyvin siedettyjä ihmiskokeissa. Useimmat tutkimukset on kuitenkin tehty formuloimattomalla perinteisellä kurkumiinilla, jonka biologinen hyötyosuus on pienempi. Siitä huolimatta suuriin formuloimattoman kurkumiinin annoksiin ei ole liittynyt vakavia sivuvaikutuksia, ja ne ovat yleensä erittäin hyvin siedettyjä kliinisissä tutkimuksissa. Panahi ym. tekivät tutkimuksen NAFLD-potilailla, joissa ~50 potilasta sai Merivaa® 1000 mg päivässä 8 viikon ajan (vastaten 200 mg kurkumiinia). Sivuvaikutuksista ei raportoitu, mutta 7 vetäytyi, koska havaittiin, että vaikutukset puuttuivat. Antiga et. al. teki tutkimuksen Meriva® 2000 mg vuorokaudessa 12 viikon ajan, ja vain yhdellä osallistujalla oli yksi haittatapahtuma (ripuli), mutta ei oletettavasti Meriva®:n aiheuttama muiden viruksen synnyn merkkien vuoksi67. Mazzolani teki tutkimuksen 12 potilaalla, jotka saivat 1200 mg Merivaa® päivässä vuoden ajan ilman, että haittavaikutuksia raportoitu. Di Pierro et ai. teki tutkimuksen ylipainoisilla osallistujilla suurella annoksella fosfatidyyliseriiniä (tuote, joka on hyvin samanlainen kuin Meriva®) ilman sivuvaikutuksia.

Prednisolonin sivuvaikutukset on kuvattu hyvin, ja yleisimpiä ovat painonnousu, ihon poikkeavuudet, seerumin glukoosipitoisuuden nousu, insuliiniresistenssi, turvotus, elektrolyyttihäiriöt, myopatia, osteoporoosi, infektiot, infektioiden oireiden väheneminen, hematologiset poikkeavuudet, psykiatriset sairaudet, mielialan muutokset , unihäiriöt, hyperlipidemia, verenpainetauti ja sydämen vajaatoiminta. Mutta jos osallistujat kokevat sivuvaikutuksia, ne eivät todennäköisesti muutu vakaviksi, kun niitä hoidetaan vain 50 mg:lla päivässä 10 päivän ajan, koska ne ovat annoksesta ja ajasta riippuvaisia ​​ja asiaankuuluvia sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereitä sovelletaan. Lisäksi niiden kaikkien katsotaan olevan täysin palautuvia toimenpiteen päätyttyä.

Suun kautta otettavien kortikosteroidien hoidon sivuvaikutus (esim. Prednisoloni) on kohonnut silmänpaine, joka voi harvinaisissa tapauksissa aiheuttaa näköä uhkaavan glaukooman. Useimmissa tapauksissa kohonnut silmänpaine on oireeton, minkä vuoksi on tärkeää mitata potilaalla. IOP voidaan yksinkertaisesti ja helposti mitata icare ic100 tonometrilla. Laite perustuu rebound-mittausperiaatteeseen, jonka käyttöön ei vaadita tippaa, ilmaa tai erikoisosaamista, joten siihen ei liity riskejä tai komplikaatioita. IOP mitataan 3 kertaa kummassakin silmässä ja keskiarvo lasketaan. Jos se on kohonnut, potilas tulee silmälääkärin vastaanotolle.

Prednisolonihoidon aikana ja heti sen jälkeen osallistujat ovat alttiimpia infektioille ja heillä on todennäköisesti vähemmän infektiooireita. Osallistujilta kysytään kokeen aikana useita kertoja heidän hyvinvoinnistaan ​​ja infektiooireistaan.

Jos osallistuja on mukana COVID19-pandemian aikana, tutkimuksessa sovelletaan useita ylimääräisiä rajoituksia ja arviointeja, koska prednisolonihoidon yhteydessä voi kasvaa riski saada vakava COVID19-tauti. Tätä sovelletaan vain poikkeuksellisiin varotoimiin. Tietoja näistä rajoituksista ja arvioinneista löytyy tämän pöytäkirjan asianomaisista osista. Osallistujia opastetaan perusteellisesti muutoksista osallistujatietoasiakirjoihin ennen seulontaa.

Vieroitusoireita (prednisolonihoidon jälkeen) ovat yleisimmin väsymys, heikkous, vatsakipu, anoreksia, pahoinvointi tai oksentelu. Lyhyen hoitoajan ja suhteellisen pienen annoksen vuoksi on erittäin epätodennäköistä, että oireet ilmenevät, mutta osallistujilta kysytään näistä oireista puhelinsoitossa 2-4 päivää viimeisen hoitopäivän jälkeen.

MRS on turvallinen, eikä siihen liity epämukavuutta tai kipua. Skanneri pitää kovaa ääntä skannauksen aikana, mutta osallistuja käyttää asianmukaisia ​​kuulosuojaimia. Jotkut osallistujat voivat kokea klaustrofobiaa skannauksen aikana. Jos osallistujalla on steatoosi molemmissa MRS:issä, hänelle tarjotaan lähete gastroenterologian osastolle.

Ihon tunkeutuminen (veripunktio ja suonensisäisen katetrin asettaminen ja anturin asettaminen jatkuvaan glukoosin seurantaan) liittyvät lievään epämukavuuteen ja hematooman riskiin. Teoreettinen komplikaatio ihon läpäisyyn on pinnallinen flebiitti. Tila ei ole vaarallinen ja sitä hoidetaan antibiooteilla, jos infektion merkkejä ilmenee. Pinnallisen flebiitin riski on pieni ja minimoitu noudattamalla suonensisäisten katetrien asettamiseen liittyviä kliinisiä standardeja, mukaan lukien ihon kaksoispyyhkiminen desinfioivalla alkoholilla ja muita steriilejä toimenpiteitä.

Kokonaisverenhukkaa tulee olemaan noin 365 ml jaettuna vähintään kahdelle viikolle, mikä ei ole millään tavalla haitallista osallistujalle. Vain potilaat, joiden hemoglobiini on >7,5 mmol/l, voivat osallistua ja kaikille osallistujille tarjotaan rautahoitoa kokeen jälkeen.

OSALLISTUJIEN FYYSINEN JA psyykkinen eheys JA YKSITYISYYDEN SUOJA Hankkeen osallistujia koskevat tiedot suojataan Tanskan sovellettavien lakien mukaisesti, mukaan lukien henkilötietojen käsittelyä koskeva laki. Pyrimme hyväksymään pöytäkirjan tanskalaiselta "Datatilsynetiltä" Tanskan pääkaupunkialueen kautta. Oikeudenkäynnissä noudatetaan Euroopan unionin yleisen tietosuoja-asetuksen sääntöjä.

Pöytäkirja on Helsingin julistuksen mukainen (7. versio 2013).

KÄYTTÖKUSTANNUKSET JA TALOUDELLisuus Hanketta ei tällä hetkellä tue lääkeyhtiöt, eikä hankkeen vastuuhenkilöllä ole taloudellisia sidoksia tutkimusprojektista kiinnostuneisiin yksityisiin yrityksiin, säätiöihin tai vastaaviin. Tutkimuseettisille toimikunnille ilmoitetaan, kun hanke on rahoitettu.

TIETOJEN SAATAVUUS OSALLISTUJILLE Kaikille osallistujille taataan pääsy lisätietoihin projektista. Yhteyshenkilö: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Center for Clinical Metabolic Research, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup; sähköposti: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Puhelin: +45 20911792.

Oikeudenkäynnin lykkääminen Jokainen osallistuja voidaan milloin tahansa vetäytyä oikeudenkäynnistä, jos tutkija katsoo, että hänen ei ole turvallista jatkaa. Osallistuja voidaan myös vetäytyä, jos osallistuja täyttää jonkin poissulkemiskriteeristä, jos noudattaminen on riittämätön (jos osallistuja on jättänyt väliin yli ¼ suunnitelluista annoksesta, valvottu puhelinsoitolla interventiojakson päivänä 5, 6 tai 7 ja klo. interventiokäynnin lopussa) tutkijan arvioima tai jos poikkeukselliset olosuhteet tekevät tutkimuksen loppuun saattamisen mahdottomaksi. Samoin kaikki poikkeuksellinen tapahtuma, joka tekee mahdottomaksi hankkeen loppuun saattamisen, johtaa meneillään olevien kokeiden lopettamiseen. Osallistujalle ilmoitetaan kaikissa tapauksissa päätöksestä ja sen syystä. Osallistuja voi milloin tahansa kokeilun aikana keskeyttää osallistumisen vapaaehtoisesti. Keskeytysten sattuessa otamme mukaan uusia osallistujia, kunnes jokaisessa ryhmässä on 12 osallistujaa.

TUTKIMUSRYHMÄ Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, professori Tina Vilsbøll DMSc MD, professori Filip Krag Knop PhD, MD

OSALLISTUJIEN REKRYTOINTI Osallistujat rekrytoidaan seuraavilla tavoilla: 1) Ilmoitus sanoma- tai paikallislehdissä tai www.forsøgsperson.dk. 2) Mainonta lentolehtisten ja julisteiden kautta. 3) Osallistujat, jotka ovat aiemmin osallistuneet laitoksella opiskelemaan ja antaneet suostumuksensa, että heihin halutaan ottaa uudelleen yhteyttä koskien osallistumista laitoksen uusiin opintoihin.

Ilmoituksiin vastanneet osallistujat saavat kirjallisen tiedon sähköpostitse tai tavallisessa postissa, miten halutaan. Kaikki osallistujat saavat myös esitteen "Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" Tanskan eettiseltä komitealta elokuussa 2014.

Vähintään kahden päivän kuluttua osallistujaan otetaan yhteyttä puhelimitse ja kysytään, haluaako hän osallistua tutkimukseen. Jos osallistujalla on kysyttävää, niihin vastataan mahdollisimman perusteellisesti. Jos osallistuja on kiinnostunut osallistumaan, sovitaan tiedotuskäynnin aika ja paikka. Puhelun aikana osallistujalle kerrotaan mahdollisuudesta olla hänen mukanaan kaikki kokeilun aikana käynnit.