Effekten af ​​curcumin på udviklingen af ​​prednisolon-induceret hepatisk insulinresistens (CURPRED)

UNDERSØGELSENS FORMÅL Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om indtagelse af curcumin vil forhindre leverinsulinresistens (vurderet ved homeostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR)) induceret af kortvarig oral glukokortikoid (prednisolon) administration hos overvægtige og fede deltagere.

BAGGRUND Den stigende forekomst og udbredelse af fedme og dens følgesygdomme kræver forskning i forebyggelse af disse sygdomme. Progressionen til insulinresistens og øgede blodsukkerniveauer (dvs. prædiabetes) og i sidste ende type 2-diabetes (T2D) i fedme menes at være forårsaget af forskellige faktorer, hvoraf lavgradig inflammation i fedtvæv og skeletmuskelvæv synes at påføre insulinresistens, der initierer metabolisk forringelse mod type 2-diabetisk fænotype. Curcumin, en polyphenolisk forbindelse, der kan udvindes fra gurkemejeroden, har vist sig at udøve antiinflammatoriske egenskaber i både in vitro- og dyreforsøg. Ydermere indikerer dyreforsøg, at curcumin er en modulator af tarmmikrobiotasammensætning i en metabolisk gavnlig retning. Undersøgelser har vist positive resultater med hensyn til at sænke leverens insulinresistens med curcumin hos gnavere og mennesker (målt ved HOMA-IR), og et andet klinisk forsøg har vist, at curcumin kan forhindre forværring af HOMA-IR og udvikling af T2D i en prædiabetisk population.

Glukokortikoider er en gruppe af hyppigt anvendte forbindelser, ordineret til en lang række sygdomme og har alvorlige metaboliske bivirkninger som insulinresistens, T2D og ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Interessant nok har curcumin, en phenolforbindelse ekstraheret fra gurkemejeroden, og curcuminanaloger vist sig at forbedre glukokortikoid-induceret 'dysmetabolisme' i gnaverundersøgelser, men der findes ingen menneskelige data. Resultater fra både in vitro og in vivo undersøgelser med curcumin har også vist lovende effekter til at forhindre NAFLD-udvikling, men solide menneskelige data mangler. På grund af de midlertidige virkninger på glukosemetabolismen kan korttidsbehandling med glukokortikoider bruges som en undersøgelsesmodel af disse metaboliske ændringer. Tidligere undersøgelser fra forskningsenheden, der udfører den aktuelle undersøgelse, brugte denne opsætning til at undersøge ændringer i glukosehomeostase, inkretinhormoner og insulinresistens. To forskellige museundersøgelser indikerer, at curcumin kunne være gavnligt i forhold til at forhindre de metaboliske ændringer forbundet med systemisk glukokortikoidbehandling, men ingen humane undersøgelser har undersøgt, om curcumin kan forhindre glukokortikoid-induceret stigning i HOMA-IR.

Formålet med studiet er at undersøge virkningerne af curcumin af de metaboliske ændringer forårsaget af kortvarig systemisk prednisolon i et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med overvægtige og fede personer.

STUDERE DESIGN

Deltagerne 27 overvægtige og fede personer uden diabetes

METODER

I dette randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg vil kvalificerede deltagere gennemgå baselinevurderinger, før de randomiseres til en af ​​følgende interventioner: 1) To tabletter curcumin (hver tablet indeholder 100 mg curcumin) to gange dagligt på 11 dage og 50 mg prednisolon én gang dagligt i 10 dage (kapsel); 2) to tabletter placebo-curcumin to gange dagligt på 11 dage og 50 mg prednisolon én gang dagligt på 10 dage (kapsel); 3) to tabletter placebo-curcumin to gange dagligt på 11 dage og en kapsel placebo-prednisolon én gang dagligt på 10 dage. I slutningen af ​​den 11-dages interventionsperiode vil slutningen af ​​interventionen vurderinger (svarende til baseline vurderinger) blive udført. Om nødvendigt vil der blive foretaget et opfølgende besøg.

Informationsmøde og screening Forud for eventuelle protokolrelaterede procedurer vil der blive arrangeret et informationsmøde, og deltagerne vil blive informeret om muligheden for at medbringe en person efter eget valg til besøget. Informationsmødet afvikles i uforstyrrede og fortrolige omgivelser. Lokalet er reserveret til dette formål, og ingen vil blande sig under mødet. Det er ikke muligt for andre medarbejdere i afdelingen at kigge ind i lokalet. På dette møde vil et medlem af forskergruppen forklare formålet, procedurerne og mulige risici ved undersøgelsen. Medlemmet af forskergruppen vil have passende kvalifikationer med hensyn til medicinsk viden, indsigt i det specifikke projekt og kommunikationsevner. Det påpeges for det første, at projektet er et biomedicinsk forsøg. Herefter gives en mundtlig orientering om projektet på baggrund af den skriftlige information. Spørgsmål vil blive besvaret så grundigt som muligt. Deltageren vil blive informeret om, at det er muligt at have minimum 48 timer til at vurdere deltagelse ud fra mundtlig information. Hvis han ikke ønsker tid til at evaluere deltagelsen, kan det informerede samtykke indhentes. Ønsker han tid til at vurdere deltagelse, aftales et nyt møde med minimum 48 timer fra informationsmødet. Når det informerede samtykke er indhentet, kan screening foretages, enten samme dag eller en anden dag, dog med højst fire uger efter indhentning af det informerede samtykke. Deltageren vil blive informeret om, at det er muligt at trække det skriftlige samtykke tilbage til enhver tid før eller under undersøgelsen. I tilfælde af, at der findes væsentlige oplysninger om deltagernes helbred under forsøget, vil deltageren kunne afvise at have disse oplysninger. Oplysninger om dette valg bekræftes i formularen til informeret samtykke.

Hvis deltageren ønsker at vide om resultaterne af forsøget og de mulige konsekvenser for deltageren, har han ret til at få disse oplysninger efter endt undersøgelse. Ved screening vil højde og kropsvægt blive målt, medicin og sygehistorie. vil blive registreret, vil der blive udtaget blodprøver til vurdering af plasma/serum koncentrationer af thyreoidea-stimulerende hormon, kreatinin, kreatinkinase, elektrolytter, aspartat aminotransferase (ASAT), alanin aminotransferase (ALAT), lactat dehydrogenase, alkalisk phosphatase, albumin, bilirubin, gamma-glutamyltransferase, virale hepatitismarkører, blodpladetal, ferritin og hæmoglobin og albumin-kreatinin-forhold i urinen vil blive målt. Der vil blive foretaget en fysisk undersøgelse, herunder vurdering af blodtryk og puls. Alkoholvaner vil blive evalueret ud fra spørgeskemaet (AUDIT) Alcohol Use Disorder Identification Test og kvantificering af den ugentlige mængde alkohol. En MR-sikkerhedstjekliste vil blive udfyldt, og et MR-informationsblad vil blive udleveret. Hvis alle inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne er opfyldt, vil datoer for baselinevurderinger og randomiseringsbesøg blive planlagt inden for 6 uger fra screeningsbesøget. Deltageren vil blive instrueret i ikke at indtage curcuminholdig mad på daglig basis fra screeningen til afslutningen af ​​forsøget.

Baselinevurderinger og randomiseringsbesøg

Hvis deltageren er inkluderet under COVID19-pandemien, foretages et telefonopkald dagen før besøget for at spørge om nylige symptomer på infektion, kontakter til personer med COVID19-symptomer eller personer med positiv test for COVID19.

Inkluderede personer vil gennemgå en MRS af leveren (planlagt så tæt som muligt på randomiseringsbesøget). Inden interventionsstart udføres både randomiseringsbesøg og MRS. Ved MRS placeres deltagerne i vandret position. Under MRS vil en spektroskopi af leveren blive vurderet, og en estimering af visceralt fedtvæv og subkutant fedtvæv vil blive foretaget.

I løbet af den sidste uge før randomisering vil forsøgspersonen indsamle en afføringsprøve til bestemmelse af tarmbakterieantal og undertype. Afføringsprøver vil blive indsamlet af deltageren hjemme. Inden afføring placeres en engangsopsamler i toilettet, hvorfra afføring overføres til et rør, der straks overføres til en transportbeholder og placeres ved -20°C i patientens fryser. Inden transport til Gentofte Hospital overføres transportbeholderen til køletasken og ved ankomst til Gentofte Hospital opbevares transportbeholderen (med prøverøret) straks ved -80°C til senere analyse. Dette indebærer DNA-ekstraktion, biblioteksforberedelse, MiSeq 16S rRNA-sekventering og mikrobiotaanalyse (relativ overflod, alfa/beta-diversitet, link til fænotype af interesse).

Ved randomiseringsbesøget vil deltageren møde i laboratoriet omkring kl. 8 efter 10 timers faste (inklusive eventuel medicin) og afstå fra brug af tobak eller nikotintilskud. Deltageren må drikke vand indtil 8 timer før møde i afdelingen. Desuden vil deltageren blive bedt om at undgå stort alkoholindtag (mere end 5 enheder alkohol om dagen) og anstrengende motion to dage før besøget og instrueret i at bruge ikke-anstrengende transportmetoder til forskningsfaciliteten. Følgende procedurer vil blive gennemført:

Hvis testdagen er under COVID19-pandemi, testes deltageren for Sars-Cov2 med en podningsprocedure i oropharynx til øjeblikkelig PCR-analyse.

1. En fastende urinprøve vil blive opsamlet, og deltageren bliver bedt om at tømme urinblæren helt
2. Der vil blive indsamlet fastende blodprøver (knoglemarkører, serummarkører for muskelnedbrydning, biomarkører for NASH og fibrose, fibroblastvækstfaktorer, triglycerider, kolesteroler, leverparametre, HbA1c, inflammatoriske markører, adipokiner, kreatinin, hæmoglobin) på 25 ml.
3. FibroScan: Deltageren vil ligge i liggende stilling i cirka 10 minutter, hvorunder en sonde ved hjælp af shear-bølger og ultralyd påføres i højre side af kroppen under ribbenene.
4. Måling af blodtryk, puls, kropsvægt og hofte- og taljeomkreds.
5. Der udleveres et spørgeskema vedrørende kalorieindtag og fysisk aktivitet dagen før randomisering
6. IOP måles med icare ic100 tonometer.
7. En kanyle vil blive indsat i cubitalvenen til opsamling af blodprøver. Underarmen, hvorfra der tages blodprøver, vil blive pakket ind i et varmetæppe (42°C) under hele forsøget (til arterialisering af venøst ​​blod).
8. Blodprøver (til analyse af totale aminosyrer, tarmhormoner, glucose, glucagon, insulin, C-peptid, urinstof, FFA) vil blive målt gennem OGTT (se tabel 1).
9. På tidspunktet 0 min vil deltageren indtage 75 g vandfri glukose opløst i 300 ml vand over en periode på 5 minutter.
10. På tidspunktet 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 og efter ad libitum-måltidet vil sult, mæthed, mæthed og fremtidigt madforbrug blive målt ved hjælp af VAS'er
11. I løbet af den sidste time (tid 180 min - 240 min) vil REE blive målt i liggende stilling ved indirekte kalorimetri for at bestemme iltforbrug (V02) og kuldioxidproduktion (VC02). Som tidligere beskrevet vil der blive brugt en gennemstrømningsgasanalysator.
12. På tidspunktet 240 minutter vil forsøgspersonen blive bedt om at give en ny urinprøve til måling af urinstofkoncentration. Deltageren vil blive bedt om at tømme urinblæren helt. Urinvolumen vil blive målt.
13. På tidspunktet ~250 min vil deltageren indtage et standardiseret ad libitum måltid bestående af hakket kød, pasta, majs, gulerødder, peberfrugt, fløde, salt og peber (50 energi (E)% kulhydrat, 37 E% fedt, 13 E% protein). Deltageren vil blive instrueret i at spise så meget som muligt, indtil han føler sig godt mættet. Måltidet bør indtages inden for maks. 30 minutter, og ved måltidets afslutning noteres tidsforbrug, måltidets vægt og den samlede mængde energi, der forbruges.
14. En kontinuerlig glukosemonitor vil blive påført på deltagerens overarm. Sensoren er blændet, hvilket betyder, at deltageren ikke kan se sine blodsukkerudsving i løbet af 14 dages måling.

Ved afslutningen af ​​randomiseringsbesøget vil deltageren blive tilfældigt tildelt en af ​​tre interventioner (1:1:1):

1. To tabletter curcumin (svarende til 200 mg) to gange dagligt fra dag 1 til dag 11 og prednisolonkapsel 50 mg (oral) én gang dagligt fra dag 2 til dag 11
2. To tabletter placebo-curcumin to gange dagligt fra dag 1 til dag 11 og prednisolon kapsel 50 mg én gang dagligt fra dag 2 til dag 11, eller
3. To tabletter placebo-curcumin to gange dagligt fra dag 1 til dag 11 og placebo-prednisolon kapsel én gang dagligt fra dag 2 til dag 11 Tabletterne med curcumin og placebo-curcumin vil fremstå identiske, og kapslerne med prednisolon eller placebo-prednisolon vil fremstå identisk.

Leverandøren af ​​curcumin vil også producere placebo-curcumin-tabletter (Indena Aps, Milano, Italien). Apoteket i Region H vil stå for produktion og levering af prednisolon og placebo-prednisolon. Ublindet personale på stedet vil være ansvarlig for mærkning og blinding af curcumin- og placebo-curcumin-tabletter og prednisolon- og placebo-prednisolon-kapsler før begyndelsen af ​​interventionsperioden. En person, der ikke på anden måde er involveret i undersøgelsen, vil generere en randomiseringskode ved hjælp af en tilfældig listegenerator. En randomiseringsliste med randomiseringsnumre og tilsvarende behandling vil blive lavet af det ublindede site-personale. En liste med randomiseringsnummer og tilsvarende pakker med numre vil blive lavet af ublindet site-personale, således at blindet site-personale først tildeler et randomiseringsnummer på randomiseringsdagen. Listen med oplysningerne om randomiseringsnummer og tilhørende behandling vil blive opbevaret på Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Gentofte Hospital. Hvis en deltager udvikler bivirkninger, der kræver viden om indholdet af interventionen, vil listen vise, om patienten har aktive ingredienser. Hvis en deltager udelukkes fra forsøget inden afslutningen af ​​interventionsbesøget, vil en ny forsøgsperson blive inkluderet i den samme behandlingsarm ved at overtage randomiseringsnummeret.

Interventionsperioden Hvis deltageren blev testet for Sars-Cov2-infektion ved randomiseringsbesøg, skal denne test være negativ før interventionsstart. Hvis deltageren er inkluderet under COVID19-pandemien, ringes der dagen før interventionsstart for at sikre, at følgende retningslinjer følges: Hvis deltageren har oplevet symptomer på COVID19 inden for de sidste syv dage før interventionsstart eller haft tæt kontakt med COVID19-patienter, vil intervention ikke blive påbegyndt.

Intervention vil starte kort efter baseline MRS og randomiseringsbesøg. I løbet af interventionsperioden vil hver deltager udfylde et mejeri for at holde styr på ny samtidig medicinering, compliance og mulige bivirkninger. Deltageren vil blive bedt om at bevare de alkohol- og rygevaner, de måtte have haft før screeningen, og derfor ikke at indtage mere end 21 enheder alkohol om ugen. Desuden vil de blive bedt om ikke at indtage mere end 5 enheder på en nat. Deltageren vil blive bedt om at opretholde niveauet af fysisk aktivitet fra før intervention i interventionsperioden. Deltageren får besked om, at hvis han føler sig mere sulten end normalt, må han spise ekstra. På dag 5, 6 eller 7 i interventionsperioden vil deltageren modtage et telefonopkald fra investigator eller andet delegeret stedspersonale, der kontrollerer AE'er, samtidig medicinering og compliance, og for at besvare eventuelle spørgsmål fra deltageren. Deltagerne instrueres desuden i at kontakte efterforskeren eller andet delegeret personale på stedet i tilfælde af spørgsmål eller uacceptable bivirkninger.

Tabletterne og kapslerne indtages fortrinsvis sammen med et måltid og et lille glas vand. Skulle deltageren glemme at tage en dosis curcumin/placebo curcumin, kan den indtages indtil 6 timer før næste planlagte dosis. Hvis en dosis glemmes, og den næste er planlagt inden for 6 timer, skal doseringen passeres, og hændelsen skal noteres i dagbogen. Skulle deltageren glemme at tage en dosis prednisolon/placebo-prednisolon, kan den indtages indtil 12 timer før næste dosis. Hvis en dosis glemmes, og den næste planlægges inden for de næste 12 timer, bør doseringen være overstået, og hændelsen skal noteres i dagbogen.

Hvis deltageren er inkluderet under COVID19-pandemien: Deltageren instrueres i at holde sig til social afstand og være opmærksom på COVID19-symptomer og tilkalde stedets personale i tilfælde af symptomer i interventionsperioden, eller hvis han har haft tæt kontakt med en person, som havde en positiv Sars-Cov2-test, og straks at stoppe indtagelsen af ​​intervention og selvisolere i dette tilfælde.

Afslutningsvurderinger og besøg Afslutningsbesøget vil blive planlagt på dag 12 efter start af intervention. Hvis deltageren er inkluderet under COVID19-pandemien, foretages et telefonopkald dagen før besøget for at spørge om nylige symptomer på COVID19, nylige kontakter til personer med COVID19-symptomer eller personer med positiv test for COVID19.

Afføringsprøvetagning og MRS vil blive udført i perioden omkring afslutning af interventionsbesøg og vil blive udført som beskrevet ovenfor under "baselinevurderinger og randomiseringsbesøg". Procedurerne under afslutningen af ​​interventionsbesøget svarer til dem, der er beskrevet ovenfor under "Baselinevurderinger og randomiseringsbesøg". I løbet af denne dag vil der også i løbet af denne dag blive udført fysisk undersøgelse af en læge fra forskerholdet, og yderligere blodprøver (identisk med prøverne ved screeningsbesøget, undtagen virale hepatitismarkører) vil blive indsamlet ( som tilføjer yderligere 5 ml blodprøver sammenlignet med randomiseringsbesøg) og albumin-kreatinin-forholdet i urinen vil blive målt. Den kontinuerlige glukosemonitorsensor fjernes fra deltagerens overarm, og dataene fra sensoren overføres til et passende softwareprogram. Igen udleveres spørgeskemaet vedrørende kalorieindtag og fysisk aktivitet dagen før interventionsafslutningsdagen. Overholdelse vil blive evalueret (hvis overensstemmelsen er utilstrækkelig (gik glip af mere end ¼ af de planlagte doser), vil deltageren ikke gennemgå evalueringer ved afslutningen af ​​interventionen). Hvis deltageren er inkluderet under COVID19-pandemien, instrueres han om at fortsætte social distancering i tre dage efter afslutningen af ​​interventionsbesøget.

Opfølgende telefonopkald og besøg Mellem to og fire dage efter sidste behandlingsdag vil deltageren modtage et telefonopkald, hvor deltageren bliver spurgt om abstinenssymptomer og symptomer på COVID19. På grund af COVID19 foretages et ekstra telefonopkald på dag 5-8 efter endt indsatsbesøg.

Hvis deltageren føler nogen form for abstinenssymptomer (træthed, svaghed, mavesmerter, anoreksi, kvalme eller opkastning), eller har haft symptomer på en igangværende infektion efter endt intervention, laves en handlingsplan. Vurderet ud fra den fysiske undersøgelse, blodprøver, resultater fra kontinuerlig glukosemåling, MRS og FibroScan ved Afslutning af indsatsbesøg, vil der blive arrangeret et opfølgende besøg, hvis det - vurderet af investigator - er nødvendigt. Ved dette opfølgningsbesøg (3-4 uger efter afslutningen af ​​interventionen) kan investigator udføre en eller flere af følgende tests; fysisk undersøgelse, FibroScan, måling af IOC, standard OGTT og blodprøver, alt efter hvad der vurderes at være nødvendigt for at se på eventuelle senfølger af indgrebet, og om nødvendigt endnu et kontrolbesøg efter yderligere 1-3 måneder. Hvis deltageren havde steatose på begge MRS, vil deltageren blive tilbudt en henvisning til Gastroenterologisk Afdeling for yderligere udredning og behandling.

BIOBANK Under forsøgene etableres en forskningsbiobank på Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Gentofte Hospital, 2900 Hellerup, til at opbevare blodprøverne indtil analyser. Alle deltagere får tildelt et forsøgsnummer og vil på datablade og rør kun fremgå med forsøgsnummer. Det fulde navn, personnummer og prøvenummer vil blive opbevaret separat. Når projektet er afsluttet, vil biobanken blive afsluttet. Overskydende plasma vil blive opbevaret i en anden biobank i op til 10 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen, i tilfælde af behov for genanalyser eller behov for yderligere analyser. I sidstnævnte tilfælde kræves en ny godkendelse fra Regional Sundhedsforskningsetisk Komité. Biobankerne vil blive registreret hos Datatilsynet.

BEREGNINGER OG STATISTIK Data vil blive behandlet og præsenteret ved brug af standard beskrivende statistik. Arealer under kurverne (AUC'er) beregnes ved brug af trapezreglen. Sammenligning af normalfordelte data udføres ved hjælp af gentagne målinger variansanalyse ved brug af lineær blandet modellering med "individuel" som tilfældig faktor. Freidmans test vil blive brugt til analyse af ikke-normalfordelte data. P-værdier ≤0,05 accepteres som statistisk signifikante (signifikansniveau, α = 5%). Undersøgelsens styrke (1-β) er sat til 80%, hvor β (20%) er risikoen for at acceptere en hypotese, der er falsk.

Effektberegning: Hansen et al. undersøgte en prednisolon-behandlet gruppe af raske individer og fandt en stigning i HOMA-IR på 1,6 (1,3±0,1 vs. 2,9±0,3). Forskellen er 1,6±SD, men værdien af ​​denne SD har vi desværre ikke. Bedste gæt er, at det er (maksimalt) 0,5. Det antages, at interventionsgruppen, der får to forskellige typer placebo, er sammenlignelig med baseline-værdierne i KB Hansens undersøgelse, både før og efter intervention, da placebo forventes ikke at ændre HOMA-IR. Og det antages, at den prednisolonbehandlede gruppe er sammenlignelig med KB Hansens kohorte efter behandling med prednisolon. Ønsket er at opnå en reduktion i stigningen i HOMA-IR på 50 % ved indtagelse af curcumin, hvilket giver en minimal relevant forskel på 0,8.

P-værdier ≤ 0,05 accepteres som statistisk signifikante (α = 5%), og effekten er sat til 80%. Dette resulterer i en stikprøvestørrelse på 7 i hver af de tre behandlingsgrupper. . På baggrund af dette vil vi inkludere 9 i hver af de tre behandlingsgrupper, da vi måske har lidt større varians i HOMA-IR i vores population sammenlignet med KH Hansens deltagere. I tilfælde af frafald vil vi inkludere nye deltagere, indtil vi har 12 fuldførere i hver gruppe.

Den kontinuerlige glukosemonitorering vil give data i op til 14 dage med glukosemålinger med hyppige intervaller 24 timer i døgnet. CGM vil optage i mindst 24 timer før påbegyndelse af intervention med prednisolon. CGM-optagelser anses for at være vellykket, hvis mindst 80 % af sensordataene er tilgængelige til analyse. Før analyse vil alle data blive gennemgået for trykinducerede sensordæmpninger. Ud fra disse data vil følgende beregninger blive foretaget: 1) Risikoen for hypoglykæmi og hyperglykæmi vil blive beregnet som det lave blodsukkerindeks (LBGI) og det høje blodsukkerindeks (HBGI) ved hjælp af EasyGV-arbejdsbogen (www.phc.ox) .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) variabilitetskoefficient (SD/gennemsnitligt interstitielt glucoseniveau), 3) SD, 4) procentdel af tiden i normoglykæmisk område (3,9-7,8 mmol/l) ), 5) procentdel af tiden i tre hyperglykæmiske områder (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) og 6) procent af tiden i hypoglykæmi (<3,9 mmol/l).

BIVIRKNINGER, RISICI OG ULEMPER FOR DELTAGERE Curcumin er en polyphenolforbindelse udvundet af gurkemejeroden med en meget lav biotilgængelighed. Høje doser Meriva® er blevet godt tolereret i forsøg på mennesker. De fleste undersøgelser er dog blevet udført med ikke-formuleret traditionel curcumin med lavere biotilgængelighed. Ikke desto mindre er høje doser af ikke-formuleret curcumin ikke blevet forbundet med alvorlige bivirkninger og tolereres generelt meget godt i kliniske forsøg. Panahi et al lavede et studie med NAFLD-patienter, hvor ~50 patienter fik Meriva® 1000 mg dagligt i 8 uger (svarende til 200 mg curcumin). Der var ingen rapporter om bivirkninger, men 7 trak sig tilbage på grund af opfattelsen af ​​manglende virkning. Antiga et. al. lavede et studie med Meriva® 2000 mg dagligt i 12 uger, hvor kun én deltager havde én bivirkning (diarré), men formodentlig ikke forårsaget af Meriva® på grund af andre tegn på viral genese67. Mazzolani lavede et studie med 12 patienter, der fik 1200 mg Meriva® dagligt i 1 år uden rapporter om bivirkninger. Di Pierro et al. lavede et studie på overvægtige deltagere med en høj dosis phosphatidylserin (et produkt meget lig Meriva®) med rapporter om ingen bivirkninger.

Prednisolon-bivirkninger er meget velbeskrevne, og oftest er vægtøgning, hudabnormiteter, øgede serumglukoseniveauer, insulinresistens, ødem, elektrolytforstyrrelser, myopati, osteoporose, infektioner, reducerede symptomer på infektioner, hæmatologiske abnormiteter, psykiatriske sygdomme, humørsvingninger , søvnforstyrrelser, hyperlipidæmi, hypertension og hjertesvigt. Men hvis deltagerne vil opleve bivirkninger, er det usandsynligt, at de bliver alvorlige, når de kun behandles med 50 mg dagligt i 10 dage, da de er dosis- og tidsafhængige og med de relevante inklusions- og eksklusionskriterier anvendt. Desuden betragtes de alle som fuldt reversible efter endt intervention.

En bivirkning fra behandling med orale kortikosteroider (f. Prednisolon) er forhøjet IOP, som i sjældne tilfælde kan forårsage den synstruende tilstand, glaukom. I de fleste tilfælde er forhøjet IOP asymptomatisk, hvorfor det er vigtigt at måle hos patienten. IOP kan enkelt og nemt måles med et icare ic100 tonometer. Enheden er baseret på et rebound-måleprincip, der ikke kræver dråber, luft eller specialiserede færdigheder til dets brug, og derfor ikke er forbundet med nogen risiko eller komplikationer. IOP måles 3 gange i hvert øje og middelværdien beregnes. Hvis dette er forhøjet, vil patienten blive tilset af en øjenlæge.

Under og lige efter behandling med prednisolon er deltagerne mere tilbøjelige til infektioner og har sandsynligvis færre symptomer på infektioner. Deltagerne vil blive spurgt om deres velbefindende og symptomer på infektion flere gange i løbet af forsøget.

Hvis deltageren er inkluderet under COVID19-pandemien, anvendes flere ekstra restriktioner og vurderinger i undersøgelsen på grund af den mulige øgede risiko for et alvorligt COVID19-forløb i tilfælde af prednisolonbehandling. Dette anvendes kun for at tage ekstraordinære forholdsregler. Oplysninger om disse begrænsninger og vurderinger findes i de relevante dele af denne protokol. Deltagerne instrueres grundigt i de relevante ændringer i deltagerinformationsdokumenterne inden screening.

Abstinenssymptomer (efter prednisolonbehandling) er oftest træthed, svaghed, mavesmerter, anoreksi, kvalme eller opkastning. På grund af den korte behandlingsperiode og relativt lave dosis er det meget usandsynligt, at disse symptomer vil opstå, men deltagerne vil blive spurgt om disse symptomer ved telefonopkaldet to til fire dage efter sidste behandlingsdag.

MRS er sikkert og ikke forbundet med ubehag eller smerte. Scanneren vil støje under scanning, men deltageren vil bære ordentlig høreværn. Nogle deltagere kan opleve klaustrofobi under scanningen. Hvis deltageren har steatose på begge MRS, vil han blive tilbudt en henvisning til Gastroenterologisk Afdeling.

Penetrationer af hud (blodpunktur og intravenøs kateterindsættelse og indsættelse af sensor til kontinuerlig glukoseovervågning) er forbundet med mildt ubehag og risiko for hæmatomer. En teoretisk komplikation til hudpenetration er overfladisk flebitis. Tilstanden er ikke farlig og vil blive behandlet med antibiotika, hvis der er tegn på infektion. Risikoen for overfladisk flebitis er lille og minimeret ved at følge kliniske standarder for indsættelse af intravaskulære katetre, herunder dobbelt aftørring af den involverede hud med desinficerende alkohol og andre sterile procedurer.

Det samlede blodtab vil beløbe sig til cirka 365 ml fordelt over minimum 2 uger, hvilket ikke på nogen måde er skadeligt for deltageren. Kun deltagere med hæmoglobin >7,5 mmol/l kan deltage, og alle deltagere tilbydes jernbehandling efter forsøget.

DELTAGERE FYSISK OG MENTAL INTEGRITET OG PRIVATLIV Oplysninger om deltagere i projektet vil blive beskyttet i overensstemmelse med gældende lovgivning i Danmark, herunder lovgivningen om behandling af personoplysninger. Vi vil søge godkendelse af protokollen hos Datatilsynet via Region Hovedstaden. Retssagen vil følge reglerne i EU's generelle databeskyttelsesforordning.

Protokollen er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen (syvende revision 2013).

DRIFTSOMKOSTNINGER OG ØKONOMI Projektet er på nuværende tidspunkt ikke støttet af nogen medicinske virksomheder, og den ansvarlige læge for projektet har ingen økonomiske tilknytninger til private virksomheder, fonde eller lignende med interesser i forskningsprojektet. Når finansieringen til projektet er på plads, vil de forskningsetiske komitéer blive underrettet.

TILGÆNGELIGHED AF DATA FOR DELTAGERE Alle deltagere er sikret adgang til mere information om projektet. Kontakt: Dr. Pernille Høgh Hellmann, overlæge, Center for Klinisk Metabolisk Forskning, Gentofte Hospital, 2900 Hellerup; e-mail: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Telefon: +45 20911792.

UDSÆTNING AF RETSMØGET Enhver deltager kan trækkes ud af forsøget til enhver tid, hvis efterforskeren finder det utrygt for deltageren at fortsætte. Deltageren kan også trækkes tilbage, hvis deltageren opfylder et af udelukkelseskriterierne, hvis overholdelse er utilstrækkelig (hvis deltageren har misset mere end ¼ af de planlagte doser, kontrolleret ved telefonopkald på dag 5, 6 eller 7 i interventionsperioden og kl. slutningen af ​​interventionsbesøget) evalueret af investigator, eller i tilfælde af at usædvanlige omstændigheder gør det umuligt at fuldføre undersøgelsen. Ligeledes vil enhver ekstraordinær begivenhed, der gør det umuligt at afslutte projektet, medføre afbrydelse af igangværende eksperimenter. I alle tilfælde vil deltageren blive informeret om beslutningen og årsagen hertil. Deltageren kan til enhver tid under forsøget frivilligt afbryde deltagelse. I tilfælde af frafald vil vi inkludere nye deltagere, indtil vi har 12 fuldførere i hver gruppe.

FORSKNINGSGRUPPEN Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, Professor Tina Vilsbøll DMSc MD, Professor Filip Krag Knop PhD, MD

REKRUTTERING AF DELTAGERE Deltagere rekrutteres på følgende måder: 1) Annoncering i aviser eller lokalaviser eller på www.forsøgsperson.dk. 2) Annoncering gennem flyers og plakater. 3) Deltagere, der tidligere har deltaget i studier i afdelingen og givet samtykke til, at de gerne vil kontaktes igen i forbindelse med deltagelse i nye studier i afdelingen.

Deltagere, der har svaret på annoncer, vil modtage skriftlig information på e-mail eller almindelig post, alt efter hvad der foretrækkes. Alle deltagere modtager desuden folderen "Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" fra Den Etiske Komité i Danmark, august 2014.

Efter mindst to dage vil deltageren blive kontaktet telefonisk og spurgt, om han ønsker at deltage i undersøgelsen. Hvis deltageren har spørgsmål, vil disse blive besvaret så udførligt som muligt. Hvis deltageren er interesseret i at deltage, vil der blive planlagt tid og sted for informationsbesøget. Under telefonsamtalen informeres deltageren om muligheden for at blive ledsaget af en person efter eget valg til alle besøgene under forsøget.