O efeito da curcumina no desenvolvimento da resistência à insulina hepática induzida por prednisolona (CURPRED)

OBJETIVOS DO ESTUDO O objetivo deste estudo é investigar se a ingestão de curcumina prevenirá a resistência hepática à insulina (avaliada pelo modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR)) induzida pela administração oral de glicocorticoide (prednisolona) em curto prazo em pacientes com sobrepeso e obesos participantes.

HISTÓRICO O aumento da incidência e prevalência da obesidade e suas comorbidades demanda pesquisas para a prevenção dessas doenças. A progressão para resistência à insulina e aumento dos níveis de açúcar no sangue (i.e. pré-diabetes) e, finalmente, diabetes tipo 2 (DM2) na obesidade acredita-se ser causada por vários fatores dos quais a inflamação de baixo grau no tecido adiposo e no tecido muscular esquelético parece infligir resistência à insulina, iniciando a deterioração metabólica em direção ao fenótipo diabético tipo 2. A curcumina, um composto polifenólico que pode ser extraído da raiz da cúrcuma, demonstrou exercer propriedades anti-inflamatórias em estudos in vitro e em animais. Além disso, estudos em animais indicam que a curcumina é um modulador da composição da microbiota intestinal em uma direção metabólica benéfica. Estudos mostraram resultados positivos em termos de redução da resistência hepática à insulina com curcumina em roedores e humanos (medidos por HOMA-IR), e outro ensaio clínico mostrou que a curcumina pode prevenir o agravamento do HOMA-IR e o desenvolvimento de DM2 em uma população pré-diabética.

Os glicocorticóides são um grupo de compostos usados ​​com frequência, prescritos para uma ampla gama de doenças e têm efeitos colaterais metabólicos graves, como resistência à insulina, DM2 e doença hepática gordurosa não alcoólica. Curiosamente, a curcumina, um composto fenólico extraído da raiz da cúrcuma, e análogos da curcumina demonstraram melhorar o 'dismetabolismo' induzido por glicocorticóides em estudos com roedores, mas não existem dados humanos. Além disso, os resultados de estudos in vitro e in vivo com curcumina mostraram efeitos promissores na prevenção do desenvolvimento de NAFLD, mas faltam dados humanos sólidos. Devido aos efeitos temporários no metabolismo da glicose, o tratamento de curto prazo com glicocorticoides pode ser usado como modelo investigativo dessas alterações metabólicas. Estudos anteriores da unidade de pesquisa que realiza o estudo atual usaram essa configuração para investigar alterações na homeostase da glicose, hormônios incretina e resistência à insulina. Dois estudos diferentes em camundongos indicam que a curcumina pode ser benéfica em termos de prevenção das alterações metabólicas associadas ao tratamento sistêmico com glicocorticóides, mas nenhum estudo em humanos investigou se a curcumina pode prevenir o aumento induzido por glicocorticóides em HOMA-IR.

O objetivo do estudo é investigar os efeitos da curcumina nas alterações metabólicas causadas pela prednisolona sistêmica de curto prazo em um estudo duplo-cego, controlado por placebo em indivíduos com sobrepeso e obesos.

DESIGN DE ESTUDO

Participantes 27 indivíduos com sobrepeso e obesidade sem diabetes

MÉTODOS

Neste estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, os participantes elegíveis passarão por avaliações iniciais antes de serem randomizados para uma das seguintes intervenções: 1) Dois comprimidos de curcumina (cada comprimido contendo 100 mg de curcumina) duas vezes ao dia em 11 dias e 50 mg de prednisolona uma vez ao dia em 10 dias (cápsula); 2) dois comprimidos de placebo-curcumina duas vezes ao dia em 11 dias e 50 mg de prednisolona uma vez ao dia em 10 dias (cápsula); 3) dois comprimidos de placebo-curcumina duas vezes ao dia em 11 dias e uma cápsula de placebo-prednisolona uma vez ao dia em 10 dias. No final do período de intervenção de 11 dias, serão realizadas avaliações de fim de intervenção (semelhantes às avaliações iniciais). Se necessário, uma visita de acompanhamento será feita.

Reunião de informação e triagem Antes de quaisquer procedimentos relacionados com o protocolo, será marcada uma reunião de informação, e os participantes serão informados da possibilidade de trazer uma pessoa da sua escolha para a visita. A reunião de informações é realizada em um ambiente tranquilo e confidencial. A sala é reservada para esse fim, e ninguém interferirá durante a reunião. Não é possível que outros funcionários do departamento olhem para dentro da sala. Durante esta reunião, um membro do grupo de pesquisa explicará o objetivo, os procedimentos e os possíveis riscos do estudo. O membro do grupo de pesquisa terá qualificações adequadas em termos de conhecimento médico, percepções no projeto específico e habilidades de comunicação. Em primeiro lugar, é apontado que o projeto é um ensaio biomédico. Depois disso, uma informação oral sobre o projeto é dada com base na informação escrita. As perguntas serão respondidas da forma mais completa possível. O participante será informado de que é possível ter um mínimo de 48 horas para avaliar a participação a partir da informação oral fornecida. Se ele não quiser tempo para avaliar a participação, o consentimento informado pode ser obtido. Caso ele queira tempo para avaliar a participação, será marcada nova reunião com no mínimo 48 horas da reunião de informação. Obtido o consentimento informado, o rastreio pode ser feito, no próprio dia ou noutro dia, mas no máximo quatro semanas após a obtenção do consentimento informado. O participante será informado de que é possível retirar o consentimento por escrito a qualquer momento antes ou durante o estudo. Caso sejam encontradas informações significativas sobre a saúde do participante durante o julgamento, o participante poderá recusar ter essas informações. As informações sobre esta escolha são confirmadas no formulário de consentimento informado.

Se o participante quiser saber sobre os resultados do estudo e as possíveis consequências para o participante, ele terá o direito de obter essas informações após o término do estudo. Na triagem, altura e peso corporal serão medidos, medicação e histórico médico será registrado, o sangue será coletado para avaliação das concentrações plasmáticas/séricas de hormônio estimulante da tireoide, creatinina, creatina quinase, eletrólitos, aspartato aminotransferase (ASAT), alanina aminotransferase (ALAT), lactato desidrogenase, fosfatase alcalina, albumina, bilirrubina, gama-glutamiltransferase, marcadores de hepatite viral, contagem de plaquetas, ferritina e hemoglobina e relação albumina-creatinina na urina serão medidos. Um exame físico será feito, incluindo avaliação da pressão arterial e pulsação. Os hábitos alcoólicos serão avaliados com base no questionário The Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) e quantificação da quantidade semanal de álcool. Uma lista de verificação de segurança de RM será preenchida e uma folha de informações de RM será fornecida. Se todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão forem atendidos, as datas para avaliações iniciais e visita de randomização serão planejadas dentro de 6 semanas a partir da visita de triagem. O participante será instruído a não consumir alimentos contendo curcumina diariamente desde a triagem até o final do estudo.

Avaliações iniciais e visita de randomização

Se o participante for incluído durante a pandemia de COVID19, é feito um telefonema um dia antes da visita para perguntar sobre sintomas recentes de infecção, contatos com pessoas com sintomas de COVID19 ou pessoas com teste positivo para COVID19.

Os indivíduos incluídos serão submetidos a uma MRS do fígado (agendada o mais próximo possível da visita de randomização). Antes do início da intervenção, a visita de randomização e a MRS serão realizadas. Para MRS, os participantes são colocados em uma posição horizontal. Durante a ERM, uma espectroscopia do fígado será avaliada e uma estimativa do tecido adiposo visceral e do tecido adiposo subcutâneo será feita.

Durante a última semana antes da randomização, o sujeito coletará uma amostra de fezes para a determinação da contagem e subtipo de bactérias intestinais. Amostras de fezes serão coletadas pelo participante em casa. Antes da defecação, um coletor descartável será colocado no banheiro de onde as fezes serão transferidas para um tubo que é imediatamente transferido para um recipiente de transporte e colocado a -20°C no freezer do paciente. Antes do transporte para o Hospital Gentofte, o recipiente de transporte é transferido para o saco térmico e à chegada ao Hospital Gentofte o recipiente de transporte (com o tubo de amostra) é imediatamente armazenado a -80°C para análise posterior. Isso envolve extração de DNA, preparação da biblioteca, sequenciamento do MiSeq 16S rRNA e análise da microbiota (abundância relativa, diversidade alfa/beta, link para o fenótipo de interesse).

Na visita de randomização, o participante se encontrará no laboratório por volta das 8h, após 10 horas de jejum (incluindo qualquer medicamento) e abstinência do uso de tabaco ou suplementos de nicotina. É permitido ao participante beber água até 8 horas antes da reunião no departamento. Além disso, o participante será solicitado a evitar a ingestão pesada de álcool (mais de 5 unidades de álcool por dia) e exercícios extenuantes dois dias antes da visita e instruído a usar meios de transporte não extenuantes para o centro de pesquisa. Serão realizados os seguintes procedimentos:

Se o dia do teste for durante a pandemia de COVID19, o participante é testado para Sars-Cov2 com um procedimento de swab na orofaringe, para análise imediata de PCR.

1. Será coletada uma amostra de urina em jejum e solicitado ao participante que esvazie completamente a bexiga urinária
2. Amostras de sangue em jejum serão coletadas (marcadores ósseos, marcadores séricos de degradação muscular, biomarcadores de NASH e fibrose, fatores de crescimento de fibroblastos, triglicerídeos, colesterol, parâmetros hepáticos, HbA1c, marcadores inflamatórios, adipocinas, creatinina, hemoglobina) totalizando 25 ml.
3. FibroScan: O participante ficará deitado em decúbito dorsal por aproximadamente 10 minutos, durante os quais uma sonda usando ondas de cisalhamento e ultrassom é aplicada no lado direito do corpo abaixo das costelas.
4. Medição da pressão arterial, frequência cardíaca, peso corporal e circunferência do quadril e da cintura.
5. Um questionário é entregue sobre a ingestão de calorias e atividade física no dia anterior à randomização
6. A PIO é medida com o tonômetro icare ic100.
7. Uma cânula será inserida na veia cubital para coleta de amostras de sangue. O antebraço do qual as amostras de sangue são coletadas será envolvido em uma manta de aquecimento (42°C) durante todo o experimento (para arterialização do sangue venoso).
8. Amostras de sangue (para análise de aminoácidos totais, hormônios intestinais, glicose, glucagon, insulina, peptídeo C, ureia, AGL) serão medidas ao longo do OGTT (consulte a Tabela 1).
9. No tempo 0 min, o participante ingerirá 75 g de glicose isenta de água dissolvida em 300 ml de água por um período de 5 minutos.
10. Nos tempos 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e após a refeição ad libitum, a fome, a saciedade, a plenitude e o consumo alimentar prospectivo serão medidos por VASs
11. Durante a última hora (tempo 180 min - 240 min), o GER será medido em posição supina por calorimetria indireta para determinar o consumo de oxigênio (V02) e a produção de dióxido de carbono (VC02). Será utilizado um analisador de gás canopy flow-through, conforme descrito anteriormente.
12. No tempo 240 min, o sujeito será solicitado a fornecer uma nova amostra de urina para medição da concentração de uréia. O participante será solicitado a esvaziar completamente a bexiga urinária. O volume de urina será medido.
13. No tempo ~250 min, o participante ingerirá uma refeição ad libitum padronizada composta por carne picada, macarrão, milho, cenoura, pimentão, creme, sal e pimenta (50% de energia (E)% de carboidratos, 37% de gordura, 13% de gordura proteína). O participante será instruído a comer o máximo possível até se sentir confortável para saturar. A refeição deve ser consumida em no máximo 30 minutos e ao final da refeição serão anotados o tempo de alimentação, o peso da refeição e a quantidade total de energia consumida.
14. Um monitor contínuo de glicose será aplicado no braço do participante. O sensor é cego, o que significa que o participante não pode ver suas excursões de glicose no sangue durante o período de medições de 14 dias.

No final da visita de randomização, o participante será designado aleatoriamente para uma das três intervenções (1:1:1):

1. Dois comprimidos de curcumina (correspondente a 200 mg) duas vezes ao dia do dia 1 ao dia 11 e cápsula de prednisolona 50 mg (oral) uma vez ao dia do dia 2 ao dia 11
2. Dois comprimidos de placebo-curcumina duas vezes ao dia do dia 1 ao dia 11 e cápsula de prednisolona 50 mg uma vez ao dia do dia 2 ao dia 11, ou
3. Dois comprimidos de placebo-curcumina duas vezes ao dia do dia 1 ao dia 11 e cápsula de placebo-prednisolona uma vez ao dia do dia 2 ao dia 11 Os comprimidos com curcumina e placebo-curcumina serão idênticos, e as cápsulas com prednisolona ou placebo-prednisolona serão idêntico.

O fornecedor de curcumina também produzirá comprimidos placebo-curcumina (Indena Aps, Milão, Itália). A farmácia da Região H será responsável pela produção e entrega de prednisolona e placebo-prednisolona. A equipe não cega do local será responsável pela rotulagem e ocultação dos comprimidos de curcumina e placebo-curcumina e cápsulas de prednisolona e placebo-prednisolona antes do início do período de intervenção. Uma pessoa não envolvida no estudo irá gerar um código de randomização usando um gerador de lista aleatória. Uma lista de randomização com números de randomização e tratamento correspondente será feita pela equipe não-cega do site. Uma lista com o número de randomização e os pacotes correspondentes com números serão feitos por funcionários do site não cegos, de modo que a equipe do site cego atribua apenas um número de randomização no dia da randomização. A lista com as informações sobre o número de randomização e tratamento correspondente será mantida no Centro de Pesquisa Metabólica Clínica do Hospital Gentofte. Se um participante desenvolver eventos adversos (EAs) que exijam conhecimento do conteúdo da intervenção, a lista mostrará se o paciente está tomando algum princípio ativo. Se um participante for excluído do ensaio antes da visita de fim de intervenção, um novo sujeito será incluído no mesmo braço de tratamento assumindo o número de randomização.

O período de intervenção Se o participante foi testado para infecção por Sars-Cov2 na visita de randomização, esse teste deve ser negativo antes do início da intervenção. Se o participante for incluído durante a pandemia de COVID19, uma ligação telefônica é feita um dia antes do início da intervenção, para garantir que as seguintes diretrizes sejam seguidas: Se o participante apresentar sintomas de COVID19 durante os últimos sete dias anteriores ao início da intervenção ou tiver contato próximo com Pacientes com COVID19, a intervenção não será iniciada.

A intervenção começará logo após a avaliação inicial da MRS e a visita de randomização. Durante o período de intervenção, cada participante preencherá um diário para acompanhar qualquer nova medicação concomitante, adesão e possíveis EAs. O participante será orientado a manter os hábitos alcoólicos e tabágicos que possuía antes da triagem e, assim, não consumir mais de 21 unidades de álcool por semana. Além disso, eles serão solicitados a consumir não mais que 5 unidades em uma noite. O participante será solicitado a manter o nível de atividade física de antes da intervenção durante o período de intervenção. O participante será informado de que, se sentir mais fome do que o normal, poderá comer a mais. Nos dias 5, 6 ou 7 do período de intervenção, o participante receberá um telefonema do investigador ou outro funcionário do centro delegado, verificando EAs, medicação concomitante e adesão, e para responder a quaisquer perguntas do participante. Além disso, os participantes são instruídos a entrar em contato com o investigador ou outro funcionário delegado do local em caso de dúvidas ou efeitos colaterais intoleráveis.

Os comprimidos e cápsulas são preferencialmente ingeridos com uma refeição e um pequeno copo de água. Caso o participante esqueça de tomar uma dose de curcumina/placebo curcumina, esta pode ser ingerida até 6 horas antes da próxima dose planejada. Se uma dosagem for perdida e a próxima for planejada dentro de 6 horas, a dosagem deve ser passada e o incidente deve ser anotado no diário. Caso o participante se esqueça de tomar uma dose de prednisolona/placebo-prednisolona, ​​ela poderá ser ingerida até 12 horas antes da próxima dose. Se uma dosagem for esquecida e a próxima for planejada nas próximas 12 horas, a dosagem deve ser aprovada e o incidente deve ser anotado no diário.

Se o participante for incluído durante a pandemia de COVID19: O participante é instruído a aderir ao distanciamento social e estar ciente dos sintomas de COVID19, e ligar para a equipe do local em qualquer caso de sintomas durante o período de intervenção ou se tiver tido contato próximo com uma pessoa que teve um teste de Sars-Cov2 positivo e interromper imediatamente a ingestão da intervenção e se auto-isolar neste caso.

Avaliações de fim de intervenção e visita A visita de fim de intervenção será planejada no dia 12 após o início da intervenção. Se o participante for incluído durante a pandemia de COVID19, é feito um telefonema no dia anterior à visita para perguntar sobre sintomas recentes de COVID19, contatos recentes com pessoas com sintomas de COVID19 ou pessoas com teste positivo para COVID19.

A coleta de amostras de fezes e a ERM serão realizadas no período em torno da consulta de final de intervenção e serão realizadas conforme descrito acima em "avaliações iniciais e visita de randomização". Os procedimentos durante a visita de fim de intervenção são semelhantes aos descritos acima em "Avaliações iniciais e visita de randomização". Além disso, durante este dia, para verificar qualquer efeito da intervenção com curcumina, será realizado exame físico por um médico da equipe de pesquisa e amostras de sangue adicionais (idênticas às amostras na visita de triagem, exceto marcadores de hepatite viral) serão coletadas ( que adiciona mais 5 ml de amostras de sangue em comparação com a visita de randomização) e a relação albumina-creatinina na urina será medida. O sensor do monitor contínuo de glicose é removido do braço do participante e os dados do sensor são transferidos para um programa de software adequado. Novamente, o questionário é entregue em relação à ingestão de calorias e atividade física no dia anterior ao dia do fim da intervenção. A adesão será avaliada (se a adesão for insuficiente (perder mais de ¼ das doses planejadas), o participante não passará por avaliações de final de intervenção). Se o participante for incluído durante a pandemia de COVID19, ele será instruído a continuar o distanciamento social por três dias após a visita de final de intervenção.

Telefonema de acompanhamento e visita Entre dois e quatro dias após o último dia de tratamento, o participante receberá um telefonema, onde o participante será questionado sobre sintomas de abstinência e sintomas de COVID19. Devido ao COVID19, uma ligação extra é feita no dia 5 a 8 após a visita de final de intervenção.

Se o participante sentir algum tipo de sintoma de abstinência (cansaço, fraqueza, dor abdominal, anorexia, náusea ou vômito) ou apresentar algum sintoma de infecção contínua após o término da intervenção, um plano de ação será feito. A julgar pelo exame físico, exames de sangue, resultados do monitoramento contínuo da glicose, MRS e FibroScan na visita de fim de intervenção, uma visita de acompanhamento será agendada, se - julgada pelo investigador - for necessária. Nesta visita de acompanhamento (3-4 semanas após o fim da intervenção), o investigador pode fazer qualquer um ou todos os testes a seguir; exame físico, FibroScan, medição do COI, OGTT padrão e exames de sangue, o que for considerado necessário para examinar quaisquer efeitos tardios da intervenção e, se necessário, outra visita de acompanhamento após mais 1-3 meses. Se o participante tiver esteatose em ambos os MRS, será oferecido ao participante um encaminhamento para o Departamento de Gastroenterologia para avaliação e tratamento adicionais.

BIOBANCO Um biobanco de pesquisa será estabelecido no Centro de Pesquisa Metabólica Clínica do Hospital Gentofte, DK-2900 Hellerup, Dinamarca, durante os experimentos para armazenar os exames de sangue até as análises. Todos os participantes são atribuídos com um número de ensaio e nas folhas de dados e tubos só aparecem com o número de ensaio. O nome completo, CPF e número de prova serão armazenados separadamente. Após a conclusão do projeto, o biobanco será encerrado. O excesso de plasma será armazenado em outro biobanco por até 10 anos após a conclusão do estudo, em caso de necessidade de reanálises ou necessidade de novas análises. Neste último caso, é necessária nova aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Regional de Saúde. Os biobancos serão cadastrados no Datatilsynet.

CÁLCULOS E ESTATÍSTICAS Os dados serão processados ​​e apresentados com o uso de estatísticas descritivas padrão. As áreas sob as curvas (AUCs) são calculadas usando a regra do trapézio. A comparação de dados normalmente distribuídos é realizada por meio de medições repetidas de análise de variância usando modelagem linear mista com "indivíduo" como fator aleatório. O teste de Freidman será utilizado para análise de dados com distribuição não normal. Valores de p ≤0,05 são aceitos como estatisticamente significativos (nível de significância, α = 5%). O poder do estudo (1-β) é definido como 80%, onde β (20%) é o risco de aceitar uma hipótese falsa.

Cálculo de potência: Hansen et al. estudaram um grupo de indivíduos saudáveis ​​tratados com prednisolona e encontraram um aumento no HOMA-IR de 1,6 (1,3±0,1 vs. 2,9±0,3). A diferença é de 1,6±DP, mas o valor deste SD infelizmente não temos. O melhor palpite é que é (no máximo) 0,5. Supõe-se que o grupo de intervenção recebendo dois tipos diferentes de placebo seja comparável aos valores basais no estudo de KB Hansens, antes e depois da intervenção, já que o placebo não alterará o HOMA-IR. E existe a hipótese de que o grupo tratado com prednisolona seja comparável à coorte de KB Hansens após o tratamento com prednisolona. O desejo é conseguir uma redução no aumento do HOMA-IR de 50% ao ingerir a curcumina, o que dá uma diferença relevante mínima de 0,8.

Valores de P ≤ 0,05 são aceitos como estatisticamente significativos (α = 5%) e o poder é definido em 80%. Isso resulta em um tamanho de amostra de 7 em cada um dos três grupos de tratamento. . Com base nisso, incluiremos 9 em cada um dos três grupos de tratamento, pois podemos ter uma variação ligeiramente maior no HOMA-IR em nossa população em comparação com os participantes do KH Hansen. Em caso de desistência, incluiremos novos participantes até termos 12 concluintes em cada grupo.

O monitoramento contínuo da glicose fornecerá dados por até 14 dias com medições de glicose com intervalos frequentes 24 horas por dia. O CGM registrará por pelo menos 24 horas antes do início da intervenção com prednisolona. As gravações CGM são consideradas bem-sucedidas se pelo menos 80% dos dados do sensor estiverem disponíveis para análise. Antes da análise, todos os dados serão revisados ​​para atenuações do sensor induzidas por pressão. A partir desses dados, serão feitos os seguintes cálculos: 1) O risco de hipoglicemia e hiperglicemia será calculado como o baixo índice de glicose no sangue (LBGI) e o alto índice de glicose no sangue (HBGI) usando a pasta de trabalho EasyGV (www.phc.ox .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) coeficiente de variabilidade (DP/nível médio de glicose intersticial), 3) SD, 4) porcentagem de tempo na faixa normoglicêmica (3,9-7,8 mmol/l ), 5) porcentagem de tempo em três faixas hiperglicêmicas (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) e 6) porcentagem de tempo em hipoglicemia (<3,9 mmol/l).

EFEITOS COLATERAIS, RISCOS E DESVANTAGENS PARA OS PARTICIPANTES A curcumina é um composto polifenólico extraído da raiz da cúrcuma com baixíssima biodisponibilidade. Altas doses de Meriva® foram bem toleradas em testes em humanos. No entanto, a maioria dos estudos foi realizada com curcumina tradicional não formulada com menor biodisponibilidade. No entanto, altas doses de curcumina não formulada não foram associadas a efeitos colaterais graves e geralmente são muito bem toleradas em ensaios clínicos. Panahi et al fizeram um estudo com pacientes com DHGNA, com aproximadamente 50 pacientes recebendo Meriva® 1.000 mg diariamente por 8 semanas (correspondente a 200 mg de curcumina). Não houve relatos de efeitos colaterais, mas 7 desistem por perceberem a falta de efeitos. Antiga et. al. fizeram um estudo com Meriva® 2.000 mg diariamente por 12 semanas, com apenas um participante apresentando um evento adverso (diarreia), mas presumivelmente não causado por Meriva® devido a outros sinais de gênese viral67. Mazzolani fez um estudo com 12 pacientes recebendo 1200 mg de Meriva® por dia durante 1 ano sem relatos de EAs. Di Pierro e cols. fizeram um estudo em participantes com sobrepeso, com uma alta dose de fosfatidilserina (um produto muito semelhante ao Meriva®) com relatos de nenhum efeito colateral.

Os efeitos colaterais da prednisolona são muito bem descritos e mais comumente são ganho de peso, anormalidades cutâneas, aumento dos níveis séricos de glicose, resistência à insulina, edema, distúrbios eletrolíticos, miopatia, osteoporose, infecções, redução dos sintomas de infecções, anormalidades hematológicas, doenças psiquiátricas, alterações de humor , distúrbios do sono, hiperlipidemia, hipertensão e insuficiência cardíaca. Mas se os participantes apresentarem efeitos colaterais, é improvável que eles se tornem graves, ao tratar apenas com 50 mg diariamente por 10 dias, pois são dependentes da dose e do tempo e com os critérios de inclusão e exclusão relevantes aplicados. Além disso, todos são considerados totalmente reversíveis após o término da intervenção.

Um efeito colateral do tratamento com corticosteroides orais (p. Prednisolona) é PIO elevada que, em casos raros, pode causar uma condição que ameaça a visão, o glaucoma. Na maioria dos casos, a PIO elevada é assintomática, razão pela qual é importante medir no paciente. A PIO pode ser medida de forma simples e fácil com um tonômetro icare ic100. O dispositivo é baseado em um princípio de medição de rebote que não requer gotas, ar ou habilidades especializadas para seu uso e, portanto, não está associado a nenhum risco ou complicação. A PIO é medida 3 vezes em cada olho e a média é calculada. Se estiver elevada, o paciente será examinado por um oftalmologista.

Durante e logo após o tratamento com prednisolona, ​​os participantes são mais propensos a infecções e tendem a ter menos sintomas de infecções. Os participantes serão questionados sobre seu bem-estar e sintomas de infecção várias vezes durante o estudo.

Se o participante for incluído durante a pandemia de COVID19, várias restrições e avaliações extras serão aplicadas no estudo, devido ao possível aumento do risco de um curso grave de COVID19 em caso de tratamento com prednisolona. Isso é aplicado apenas para tomar precauções extraordinárias. Informações sobre essas restrições e avaliações são encontradas nas partes relevantes deste protocolo. Os participantes são instruídos minuciosamente sobre as alterações relevantes nos documentos de informações do participante antes da triagem.

Os sintomas de abstinência (após o tratamento com prednisolona) são mais comumente cansaço, fraqueza, dor abdominal, anorexia, náusea ou vômito. Devido ao curto período de tratamento e à dose relativamente baixa, é muito improvável que esses sintomas ocorram, mas os participantes serão questionados sobre esses sintomas no telefonema dois a quatro dias após o último dia de tratamento.

A MRS é segura e não causa desconforto ou dor. O scanner emitirá ruído alto durante a digitalização, mas o participante usará proteção adequada para os ouvidos. Alguns participantes podem sentir claustrofobia durante o exame. Se o participante apresentar esteatose em ambas as ERM, será encaminhado para o Departamento de Gastroenterologia.

As penetrações na pele (punção de sangue e inserção de cateter intravenoso e inserção de sensor para monitorização contínua de glicose) estão associadas a desconforto leve e risco de hematomas. Uma complicação teórica da penetração cutânea é a flebite superficial. A condição não é perigosa e será tratada com antibióticos caso haja algum sinal de infecção. O risco de flebite superficial é pequeno e minimizado seguindo padrões clínicos para a inserção de cateteres intravasculares, incluindo limpeza dupla da pele envolvida com álcool desinfetante e outros procedimentos estéreis.

A perda total de sangue será de aproximadamente 365 ml distribuídos em um período mínimo de 2 semanas, o que não é prejudicial para o participante. Somente participantes com hemoglobina >7,5 mmol/l podem participar, e todos os participantes recebem tratamento com ferro após o estudo.

PARTICIPANTES INTEGRIDADE FÍSICA E MENTAL E PRIVACIDADE As informações relativas aos participantes do projeto serão protegidas de acordo com as leis aplicáveis ​​da Dinamarca, incluindo a lei relativa ao processamento de dados pessoais. Buscaremos a aprovação do protocolo pelo "Datatilsynet" dinamarquês por meio da Região da Capital da Dinamarca. O julgamento seguirá as regras do Regulamento Geral de Proteção de Dados da União Europeia.

O protocolo está em conformidade com a Declaração de Helsinki (Sétima revisão 2013).

CUSTOS OPERACIONAIS E ECONOMIA Atualmente, o projeto não é apoiado por nenhuma empresa médica e o médico responsável pelo projeto não tem afiliações econômicas com empresas privadas, fundações ou similares com interesses no projeto de pesquisa. Quando houver financiamento para o projeto, os Comitês de Ética em Pesquisa serão notificados.

DISPONIBILIDADE DE DADOS PARA OS PARTICIPANTES Todos os participantes têm acesso garantido a mais informações sobre o projeto. Contato: Dra. Pernille Høgh Hellmann, MD, Centro de Pesquisa Metabólica Clínica, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup; e-mail: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Telefone: +45 20911792.

INTERRUPÇÃO DO ENSAIO Qualquer participante pode ser retirado do estudo a qualquer momento, caso o investigador considere inseguro para o participante continuar. Além disso, o participante pode ser retirado se o participante atender a algum dos critérios de exclusão, se o cumprimento for insuficiente (se o participante tiver perdido mais de ¼ das doses planejadas, controladas por telefonema no dia 5, 6 ou 7 no período de intervenção e no a visita de fim de intervenção) avaliada pelo investigador, ou no caso de circunstâncias excepcionais impossibilitarem a conclusão do estudo. Da mesma forma, qualquer evento extraordinário que impossibilite a conclusão do projeto resultará no encerramento dos experimentos em andamento. Em todos os casos, o participante será informado sobre a decisão e o motivo. O participante pode, a qualquer momento durante o ensaio, interromper voluntariamente a participação. Em caso de desistência, incluiremos novos participantes até termos 12 concluintes em cada grupo.

O GRUPO DE PESQUISA Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, Professora Tina Vilsbøll DMSc MD, Professor Filip Krag Knop PhD, MD

RECRUTAMENTO DE PARTICIPANTES Os participantes são recrutados através dos seguintes métodos: 1) Anúncio em jornais ou jornais locais ou em www.forsøgsperson.dk. 2) Divulgação por meio de panfletos e cartazes. 3) Participantes que participaram de estudos no departamento no passado e consentiram que gostariam de ser contatados novamente em relação à participação em novos estudos no departamento.

Os participantes que responderam aos anúncios receberão informações por escrito por e-mail ou correio normal, conforme preferir. Todos os participantes também receberão o folheto "Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" do Comitê de Ética da Dinamarca, agosto de 2014.

Após pelo menos dois dias, o participante será contatado por telefone e questionado se deseja participar do estudo. Se o participante tiver alguma dúvida, ela será respondida da forma mais completa possível. Caso o participante tenha interesse em participar, será agendado horário e local para a visita informativa. Durante a chamada telefónica, o participante é informado sobre a possibilidade de ser acompanhado por uma pessoa à sua escolha a todas as visitas durante o ensaio.