El efecto de la curcumina en el desarrollo de resistencia a la insulina hepática inducida por prednisolona (CURPRED)

OBJETIVOS DEL ESTUDIO El objetivo de este estudio es investigar si la ingestión de curcumina prevendrá la resistencia a la insulina hepática (evaluada mediante la evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR)) inducida por la administración oral a corto plazo de glucocorticoides (prednisolona) en pacientes con sobrepeso y obesos. Participantes.

ANTECEDENTES La creciente incidencia y prevalencia de la obesidad y sus comorbilidades requiere investigación para prevenir estas enfermedades. La progresión a la resistencia a la insulina y el aumento de los niveles de azúcar en la sangre (es decir, prediabetes) y, en última instancia, la diabetes tipo 2 (T2D) en la obesidad se cree que es causada por varios factores de los cuales la inflamación de bajo grado en el tejido adiposo y el tejido muscular esquelético parece infligir resistencia a la insulina, lo que inicia el deterioro metabólico hacia el fenotipo diabético tipo 2. Se ha demostrado que la curcumina, un compuesto polifenólico que se puede extraer de la raíz de la cúrcuma, ejerce propiedades antiinflamatorias tanto en estudios in vitro como en animales. Además, los estudios en animales indican que la curcumina es un modulador de la composición de la microbiota intestinal en una dirección metabólica beneficiosa. Los estudios han mostrado resultados positivos en términos de reducción de la resistencia a la insulina hepática con curcumina en roedores y humanos (medido por HOMA-IR), y otro ensayo clínico ha demostrado que la curcumina puede prevenir el empeoramiento de HOMA-IR y el desarrollo de T2D en una población prediabética.

Los glucocorticoides son un grupo de compuestos de uso frecuente, prescritos para una amplia gama de enfermedades y tienen efectos secundarios metabólicos graves como resistencia a la insulina, DT2 y enfermedad del hígado graso no alcohólico. Curiosamente, se ha demostrado que la curcumina, un compuesto fenólico extraído de la raíz de la cúrcuma, y ​​los análogos de la curcumina mejoran el "dismetabolismo" inducido por los glucocorticoides en estudios con roedores, pero no existen datos en humanos. Además, los resultados de estudios in vitro e in vivo con curcumina han mostrado efectos prometedores en la prevención del desarrollo de NAFLD, pero faltan datos sólidos en humanos. Debido a los efectos temporales sobre el metabolismo de la glucosa, el tratamiento a corto plazo con glucocorticoides se puede utilizar como modelo de investigación de estos cambios metabólicos. Estudios anteriores de la unidad de investigación que realizó el estudio actual utilizaron esta configuración para investigar los cambios en la homeostasis de la glucosa, las hormonas incretinas y la resistencia a la insulina. Dos estudios diferentes en ratones indican que la curcumina podría ser beneficiosa en términos de prevenir los cambios metabólicos asociados con el tratamiento sistémico con glucocorticoides, pero ningún estudio en humanos ha investigado si la curcumina puede prevenir el aumento de HOMA-IR inducido por glucocorticoides.

El objetivo del estudio es investigar los efectos de la curcumina en los cambios metabólicos causados ​​por la prednisolona sistémica a corto plazo en un ensayo doble ciego controlado con placebo en personas con sobrepeso y obesas.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Participantes 27 individuos con sobrepeso y obesos sin diabetes

MÉTODOS

En este ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, los participantes elegibles se someterán a evaluaciones de referencia antes de ser asignados al azar a una de las siguientes intervenciones: 1) Dos tabletas de curcumina (cada tableta contiene 100 mg de curcumina) dos veces al día en 11 días y 50 mg de prednisolona una vez al día en 10 días (cápsula); 2) dos tabletas de placebo-curcumina dos veces al día en 11 días y 50 mg de prednisolona una vez al día en 10 días (cápsula); 3) dos tabletas de placebo-curcumina dos veces al día en 11 días y una cápsula de placebo-prednisolona una vez al día en 10 días. Al final del período de intervención de 11 días, se realizarán evaluaciones al final de la intervención (similares a las evaluaciones iniciales). Si es necesario, se realizará una visita de seguimiento.

Reunión informativa y proyección Previamente a cualquier trámite relacionado con el protocolo, se organizará una reunión informativa y se informará a los participantes de la posibilidad de traer a la visita a una persona de su elección. La reunión de información se lleva a cabo en un entorno tranquilo y confidencial. La sala está reservada para este propósito, y nadie interferirá durante la reunión. No es posible que otros empleados del departamento miren dentro de la habitación. Durante esta reunión, un miembro del grupo de investigación explicará el propósito, los procedimientos y los posibles riesgos del estudio. El miembro del grupo de investigación tendrá las calificaciones adecuadas en términos de conocimientos médicos, comprensión del proyecto específico y habilidades de comunicación. En primer lugar, se señala que el proyecto es un ensayo biomédico. Después de esto, se da una información oral sobre el proyecto basada en la información escrita. Las preguntas serán respondidas lo más detalladamente posible. Se le informará al participante que es posible contar con un mínimo de 48 horas para evaluar la participación a partir de la información oral que se le dé. Si no quiere tiempo para evaluar la participación, se puede obtener el consentimiento informado. Si quiere tiempo para evaluar la participación, se concertará una nueva reunión con un mínimo de 48 horas desde la reunión informativa. Una vez obtenido el consentimiento informado, se puede realizar el cribado, ya sea el mismo día o en otro día, pero con un máximo de cuatro semanas desde la obtención del consentimiento informado. Se informará al participante que es posible retirar el consentimiento por escrito en cualquier momento antes o durante el estudio. En caso de que se encuentre información significativa sobre la salud de los participantes durante el ensayo, el participante podrá negarse a tener esta información. La información sobre esta elección se confirma en el formulario de consentimiento informado.

Si el participante desea conocer los resultados del ensayo y las posibles consecuencias para el participante, tendrá derecho a obtener esta información una vez finalizado el estudio. En la selección, se medirá la altura y el peso corporal, la medicación y el historial médico. se registrará, se tomará una muestra de sangre para evaluar las concentraciones de plasma/suero de la hormona estimulante de la tiroides, creatinina, creatina quinasa, electrolitos, aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT), lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, albúmina, bilirrubina, Se medirá gamma-glutamiltransferasa, marcadores de hepatitis viral, recuento de plaquetas, ferritina y hemoglobina, y cociente albúmina-creatinina en orina. Se realizará un examen físico que incluirá la evaluación de la presión arterial y la frecuencia del pulso. Los hábitos de consumo de alcohol se evaluarán en base al cuestionario The Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) y la cuantificación de la cantidad de alcohol semanal. Se completará una lista de verificación de seguridad de RM y se entregará una hoja de información de RM. Si se cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, las fechas para las evaluaciones iniciales y la visita de aleatorización se planificarán dentro de las 6 semanas posteriores a la visita de selección. Se indicará al participante que no consuma diariamente alimentos que contengan curcumina desde la selección hasta el final del ensayo.

Evaluaciones de referencia y visita de aleatorización

Si el participante está incluido durante la pandemia de COVID19, se realiza una llamada telefónica el día anterior a la visita para preguntar sobre síntomas recientes de infección, contactos con personas con síntomas de COVID19 o personas con prueba positiva para COVID19.

Los individuos incluidos se someterán a una MRS del hígado (programada lo más cerca posible de la visita de aleatorización). Antes del inicio de la intervención, se realizarán tanto la visita de aleatorización como la MRS. Para MRS, los participantes se colocan en posición horizontal. Durante la MRS, se evaluará una espectroscopia del hígado y se hará una estimación del tejido adiposo visceral y tejido adiposo subcutáneo.

Durante la última semana antes de la aleatorización, el sujeto recogerá una muestra de heces para determinar el recuento y el subtipo de bacterias intestinales. Las muestras de heces serán recolectadas por el participante en su casa. Previo a la defecación se colocará un recolector desechable en el inodoro desde donde se transferirán las heces a un tubo que inmediatamente se trasladará a un contenedor de transporte y se colocará a -20°C en el congelador del paciente. Antes del transporte al Hospital Gentofte, el contenedor de transporte se transfiere a la bolsa de refrigeración y, al llegar al Hospital Gentofte, el contenedor de transporte (con el tubo de muestra) se almacena inmediatamente a -80 °C para su posterior análisis. Esto implica la extracción de ADN, la preparación de bibliotecas, la secuenciación de ARNr MiSeq 16S y el análisis de microbiota (abundancia relativa, diversidad alfa/beta, vínculo con el fenotipo de interés).

En la visita de aleatorización, el participante se reunirá en el laboratorio alrededor de las 8 a.m. después de 10 horas de ayuno (incluido cualquier medicamento) y abstención del uso de suplementos de tabaco o nicotina. El participante puede beber agua hasta 8 horas antes de reunirse en el departamento. Además, se le pedirá al participante que evite la ingesta excesiva de alcohol (más de 5 unidades de alcohol por día) y el ejercicio extenuante dos días antes de la visita y se le indicará que utilice métodos de transporte no extenuantes al centro de investigación. Se realizarán los siguientes trámites:

Si el día de la prueba es durante la pandemia de COVID19, al participante se le realiza una prueba de Sars-Cov2 con un hisopo en la orofaringe, para un análisis de PCR inmediato.

1. Se recolectará una muestra de orina en ayunas y se le pedirá al participante que vacíe completamente la vejiga urinaria.
2. Se recogerán muestras de sangre en ayunas (marcadores óseos, marcadores séricos de degradación muscular, biomarcadores de EHNA y fibrosis, factores de crecimiento de fibroblastos, triglicéridos, colesteroles, parámetros hepáticos, HbA1c, marcadores inflamatorios, adipocinas, creatinina, hemoglobina) por importe de 25 ml.
3. FibroScan: el participante estará acostado en posición supina durante aproximadamente 10 minutos, durante los cuales se aplica una sonda que usa ondas transversales y ultrasonido en el lado derecho del cuerpo debajo de las costillas.
4. Medición de la presión arterial, frecuencia cardíaca, peso corporal y circunferencia de cadera y cintura.
5. Se entrega un cuestionario sobre consumo de calorías y actividad física el día anterior a la aleatorización
6. La PIO se mide con el tonómetro icare ic100.
7. Se insertará una cánula en la vena cubital para la recolección de muestras de sangre. El antebrazo del que se extraen las muestras de sangre se envolverá en una manta térmica (42 °C) durante todo el experimento (para la arterialización de la sangre venosa).
8. Las muestras de sangre (para el análisis de aminoácidos totales, hormonas intestinales, glucosa, glucagón, insulina, péptido C, urea, FFA) se medirán durante la OGTT (consulte la Tabla 1).
9. En el tiempo 0 min, el participante ingerirá 75 g de glucosa libre de agua disueltos en 300 ml de agua durante un período de 5 minutos.
10. En el momento 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 y después de la comida ad libitum, se medirá el hambre, la saciedad, la saciedad y el consumo de alimentos prospectivo mediante EVA
11. Durante la última hora (tiempo 180 min - 240 min), se medirá el REE en decúbito supino mediante calorimetría indirecta para determinar el consumo de oxígeno (V02) y la producción de dióxido de carbono (VC02). Se utilizará un analizador de gas de dosel de flujo continuo, como se describió anteriormente.
12. A los 240 min, se le pedirá al sujeto que proporcione una nueva muestra de orina para medir la concentración de urea. Se le pedirá al participante que vacíe completamente la vejiga urinaria. Se medirá el volumen de orina.
13. En el tiempo ~250 min, el participante ingerirá una comida ad libitum estandarizada que consiste en carne picada, pasta, maíz, zanahorias, pimientos, crema, sal y pimienta (50% de energía (E) de carbohidratos, 37% de grasa, 13% de grasa proteína). Se le indicará al participante que coma tanto como sea posible hasta que se sienta cómodo saturado. La comida debe consumirse en un máximo de 30 minutos y, al final de la comida, se anotará el tiempo dedicado a comer, el peso de la comida y la cantidad total de energía consumida.
14. Se aplicará un monitor continuo de glucosa en la parte superior del brazo del participante. El sensor está cegado, lo que significa que el participante no puede ver sus excursiones de glucosa en sangre durante el período de mediciones de 14 días.

Al final de la visita de aleatorización, el participante será asignado aleatoriamente a una de tres intervenciones (1:1:1):

1. Dos comprimidos de curcumina (que corresponden a 200 mg) dos veces al día desde el día 1 al día 11 y una cápsula de prednisolona de 50 mg (oral) una vez al día desde el día 2 al día 11
2. Dos tabletas de placebo-curcumina dos veces al día desde el día 1 hasta el día 11 y una cápsula de prednisolona de 50 mg una vez al día desde el día 2 hasta el día 11, o
3. Dos tabletas de placebo-curcumina dos veces al día desde el día 1 hasta el día 11 y una cápsula de placebo-prednisolona una vez al día desde el día 2 hasta el día 11 Las tabletas con curcumina y placebo-curcumina aparecerán idénticas, y las cápsulas con prednisolona o placebo-prednisolona aparecerán idéntico.

El proveedor de curcumina también producirá tabletas de placebo de curcumina (Indena Aps, Milán, Italia). La farmacia de la Región H será responsable de la producción y entrega de prednisolona y placebo-prednisolona. El personal no cegado del sitio será responsable del etiquetado y cegamiento de las tabletas de curcumina y placebo-curcumina y las cápsulas de prednisolona y placebo-prednisolona antes del comienzo del período de intervención. Una persona que no esté involucrada en el estudio generará un código de aleatorización utilizando un generador de listas aleatorias. El personal no cegado del centro elaborará una lista de aleatorización con números de aleatorización y el tratamiento correspondiente. El personal no cegado del sitio elaborará una lista con el número de aleatorización y los paquetes correspondientes con números, de modo que el personal cegado del sitio solo asigne un número de aleatorización el día de la aleatorización. La lista con la información sobre el número de aleatorización y el tratamiento correspondiente se mantendrá en el Centro de Investigación Clínica Metabólica del Hospital Gentofte. Si un participante desarrolla eventos adversos (EA) que exigen el conocimiento del contenido de la intervención, la lista mostrará si el paciente tiene algún ingrediente activo. Si se excluye a un participante del ensayo antes de la visita de finalización de la intervención, se incluirá un nuevo sujeto en el mismo grupo de tratamiento tomando el número de aleatorización.

El período de intervención Si al participante se le realizó una prueba de infección por Sars-Cov2 en la visita de aleatorización, esta prueba debe ser negativa antes del inicio de la intervención. Si el participante está incluido durante la pandemia de COVID19, se realiza una llamada telefónica el día anterior al inicio de la intervención para garantizar que se sigan las siguientes pautas: Si el participante tiene síntomas de COVID19 durante los últimos siete días antes del inicio de la intervención o tuvo contacto cercano con Pacientes con COVID19, no se iniciará la intervención.

La intervención comenzará poco después de la MRS inicial y la visita de aleatorización. Durante el período de intervención, cada participante completará un diario para realizar un seguimiento de cualquier nueva medicación concomitante, cumplimiento y posibles EA. Se le pedirá al participante que mantenga los hábitos de consumo de alcohol y tabaco que pudiera tener antes de la prueba y, por lo tanto, que no consuma más de 21 unidades de alcohol por semana. Además, se les pedirá que no consuman más de 5 unidades en una noche. Se solicitará al participante que mantenga el nivel de actividad física anterior a la intervención durante el período de intervención. Se le informará al participante que si siente más hambre de lo normal, se le permite comer más. El día 5, 6 o 7 del período de intervención, el participante recibirá una llamada telefónica del investigador u otro personal delegado del sitio, para verificar los AA, la medicación concomitante y el cumplimiento, y para responder cualquier pregunta del participante. Además, se indica a los participantes que se comuniquen con el investigador u otro personal delegado del sitio en caso de preguntas o efectos secundarios intolerables.

Los comprimidos y cápsulas se toman preferentemente con una comida y un pequeño vaso de agua. Si el participante olvida tomar una dosis de curcumina/placebo de curcumina, puede ingerirla hasta 6 horas antes de la siguiente dosis planificada. Si se omite una dosis y se planea la siguiente dentro de las 6 horas, se debe pasar la dosis y anotar el incidente en el diario. Si el participante olvida tomar una dosis de prednisolona/placebo-prednisolona, ​​puede ingerirla hasta 12 horas antes de la siguiente dosis. Si se olvida una dosis y se planea la próxima dentro de las próximas 12 horas, se debe pasar la dosis y se debe anotar el incidente en el diario.

Si el participante está incluido durante la pandemia de COVID19: se le indica al participante que se adhiera al distanciamiento social y que esté al tanto de los síntomas de COVID19, y que llame al personal del sitio en cualquier caso de síntomas durante el período de intervención o si ha tenido contacto cercano con una persona que tuvo una prueba de Sars-Cov2 positiva, y que suspenda inmediatamente la ingesta de la intervención y se autoaísle en este caso.

Evaluaciones y visita al final de la intervención La visita al final de la intervención se planificará el día 12 después del inicio de la intervención. Si el participante está incluido durante la pandemia de COVID19, se realiza una llamada telefónica el día anterior a la visita para preguntar sobre síntomas recientes de COVID19, contactos recientes con personas con síntomas de COVID19 o personas con prueba positiva para COVID19.

La recolección de muestras de heces y la MRS se realizarán en el período cercano a la visita de finalización de la intervención, y se realizarán como se describe anteriormente en "evaluaciones de referencia y visita de aleatorización". Los procedimientos durante la visita de finalización de la intervención son similares a los descritos anteriormente en "Evaluaciones iniciales y visita de aleatorización". Además, durante este día, para verificar cualquier efecto de la intervención de la curcumina, un médico del equipo de investigación realizará un examen físico y se recolectarán muestras de sangre adicionales (idénticas a las muestras en la visita de selección, excepto los marcadores de hepatitis viral) ( lo que añade otros 5 ml de muestras de sangre en comparación con la visita de aleatorización) y se medirá la relación albúmina-creatinina en la orina. El sensor del monitor continuo de glucosa se retira de la parte superior del brazo del participante y los datos del sensor se transfieren a un programa de software adecuado. Nuevamente, el cuestionario sobre consumo de calorías y actividad física se entrega el día anterior al día de finalización de la intervención. Se evaluará el cumplimiento (si el cumplimiento es insuficiente (omitió más de ¼ de las dosis planificadas), el participante no se someterá a las evaluaciones al final de la intervención). Si el participante está incluido durante la pandemia de COVID19, se le indica que continúe con el distanciamiento social durante tres días después de la visita de finalización de la intervención.

Llamada telefónica y visita de seguimiento Entre dos y cuatro días después del último día de tratamiento, el participante recibirá una llamada telefónica, donde se le pregunta sobre los síntomas de abstinencia y los síntomas de COVID19. Debido a COVID19, se realiza una llamada telefónica adicional el día 5-8 después de la visita de finalización de la intervención.

Si el participante siente algún tipo de síntoma de abstinencia (cansancio, debilidad, dolor abdominal, anorexia, náuseas o vómitos) o ha tenido algún síntoma de una infección en curso después del final de la intervención, se elabora un plan de acción. A juzgar por el examen físico, los análisis de sangre, los resultados del control continuo de glucosa, MRS y FibroScan en la visita de finalización de la intervención, se programará una visita de seguimiento, si, a juicio del investigador, es necesaria. En esta visita de seguimiento (3 a 4 semanas después del final de la intervención), el investigador puede realizar cualquiera de las siguientes pruebas o todas ellas; examen físico, FibroScan, medición de IOC, OGTT estándar y análisis de sangre, lo que se considere necesario para investigar cualquier efecto tardío de la intervención y, si es necesario, otra visita de seguimiento después de otros 1 a 3 meses. Si el participante tenía esteatosis en ambos MRS, se le ofrecerá una derivación al Departamento de Gastroenterología para una evaluación y tratamiento adicionales.

BIOBANCO Se establecerá un biobanco de investigación en el Centro de Investigación Metabólica Clínica del Hospital Gentofte, DK-2900 Hellerup, Dinamarca, durante los experimentos para almacenar los análisis de sangre hasta los análisis. A todos los participantes se les asigna un número de prueba y en las hojas de datos y los tubos solo aparecerán con el número de prueba. El nombre completo, el número de seguro social y el número de prueba se almacenarán por separado. Después de que se complete el proyecto, el biobanco se dará por terminado. El exceso de plasma se almacenará en otro biobanco hasta 10 años después de la finalización del estudio, en caso de necesidad de nuevos análisis o necesidad de análisis adicionales. En este último caso, se requiere una nueva aprobación por parte del Comité Regional de Ética en Investigación en Salud. Los biobancos estarán registrados en Datatilsynet.

CÁLCULOS Y ESTADÍSTICAS Los datos serán procesados ​​y presentados con el uso de estadísticas descriptivas estándar. Las áreas bajo las curvas (AUC) se calculan mediante el uso de la regla trapezoidal. La comparación de datos distribuidos normalmente se lleva a cabo mediante análisis de varianza de mediciones repetidas utilizando modelos mixtos lineales con "individual" como factor aleatorio. La prueba de Freidmans se utilizará para el análisis de datos que no se distribuyen normalmente. Los valores de p ≤0,05 se aceptan como estadísticamente significativos (nivel de significancia, α = 5%). El poder del estudio (1-β) se establece en 80%, donde β (20%) es el riesgo de aceptar una hipótesis que es falsa.

Cálculo de potencia: Hansen et al. estudió un grupo de individuos sanos tratados con prednisolona y encontró un aumento en HOMA-IR de 1,6 (1,3 ± 0,1 frente a 2,9 ± 0,3). La diferencia es de 1.6±SD, pero lamentablemente no tenemos el valor de esta SD. La mejor suposición es que es (máximo) 0.5. Se supone que el grupo de intervención que recibió dos tipos diferentes de placebo es comparable a los valores de referencia en el estudio de KB Hansens, tanto antes como después de la intervención, ya que se espera que el placebo no cambie el HOMA-IR. Y se plantea la hipótesis de que el grupo tratado con prednisolona es comparable con la cohorte de KB Hansens después del tratamiento con prednisolona. El deseo es lograr una reducción en el aumento de HOMA-IR del 50% al ingerir curcumina, lo que da una diferencia mínima relevante de 0,8.

Los valores de p ≤ 0,05 se aceptan como estadísticamente significativos (α = 5 %) y la potencia se establece en el 80 %. Esto da como resultado un tamaño de muestra de 7 en cada uno de los tres grupos de tratamiento. . En base a esto, incluiremos 9 en cada uno de los tres grupos de tratamiento, ya que es posible que tengamos una variación ligeramente mayor en HOMA-IR en nuestra población en comparación con los participantes de KH Hansen. En caso de abandonos, incluiremos nuevos participantes hasta que tengamos 12 participantes en cada grupo.

El monitoreo continuo de glucosa proporcionará datos de hasta 14 días con mediciones de glucosa con intervalos frecuentes las 24 horas del día. El CGM se registrará durante al menos 24 horas antes del inicio de la intervención con prednisolon. Las grabaciones de CGM se consideran exitosas si al menos el 80% de los datos del sensor están disponibles para su análisis. Antes del análisis, se revisarán todos los datos en busca de atenuaciones del sensor inducidas por la presión. A partir de estos datos, se realizarán los siguientes cálculos: 1) El riesgo de hipoglucemia e hiperglucemia se calculará como el índice de glucosa en sangre bajo (LBGI) y el índice de glucosa en sangre alto (HBGI) utilizando el libro de trabajo EasyGV (www.phc.ox .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) coeficiente de variabilidad (DE/nivel medio de glucosa intersticial), 3) DE, 4) porcentaje de tiempo en rango normoglucémico (3,9-7,8 mmol/l ), 5) porcentaje de tiempo en tres rangos hiperglucémicos (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9mmol/l) y 6) porcentaje de tiempo en hipoglucemia (<3,9 mmol/l).

EFECTOS SECUNDARIOS, RIESGOS Y DESVENTAJAS PARA LOS PARTICIPANTES La curcumina es un compuesto polifenólico extraído de la raíz de la cúrcuma con una biodisponibilidad muy baja. Altas dosis de Meriva® han sido bien toleradas en ensayos con humanos. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado con curcumina tradicional no formulada con menor biodisponibilidad. Sin embargo, las dosis altas de curcumina no formulada no se han asociado con efectos secundarios graves y, en general, se toleran muy bien en los ensayos clínicos. Panahi et al realizaron un estudio con pacientes con NAFLD, con ~50 pacientes que recibieron Meriva® 1000 mg diarios durante 8 semanas (correspondientes a 200 mg de curcumina). No hubo informes de efectos secundarios, pero 7 se retiraron por la percepción de falta de efectos. Antiga et. Alabama. hizo un estudio con Meriva® 2000 mg diarios durante 12 semanas, con solo un participante que tuvo un evento adverso (diarrea), pero presumiblemente no causado por Meriva® debido a otros signos de génesis viral67. Mazzolani realizó un estudio con 12 pacientes que recibieron 1200 mg de Meriva® por día durante 1 año sin informes de eventos adversos. Di Pierro et al. realizó un estudio en participantes con sobrepeso, con una dosis alta de fosfatidilserina (un producto muy similar a Meriva®) sin informes de efectos secundarios.

Los efectos secundarios de la prednisolona están muy bien descritos y los más comunes son aumento de peso, anomalías cutáneas, aumento de los niveles de glucosa sérica, resistencia a la insulina, edema, alteración electrolítica, miopatía, osteoporosis, infecciones, reducción de los síntomas de infecciones, anomalías hematológicas, enfermedades psiquiátricas, cambios de humor. , trastornos del sueño, hiperlipidemia, hipertensión e insuficiencia cardiaca. Pero si los participantes experimentan efectos secundarios, es poco probable que se agraven cuando se tratan solo con 50 mg diarios durante 10 días, ya que dependen de la dosis y el tiempo, y se aplican los criterios de inclusión y exclusión pertinentes. Además, todos se consideran completamente reversibles después del final de la intervención.

Un efecto secundario del tratamiento con corticosteroides orales (p. Prednisolona) es una PIO elevada que, en casos raros, puede causar una afección que pone en peligro la vista, el glaucoma. En la mayoría de los casos la PIO elevada es asintomática, por lo que es importante medirla en el paciente. La PIO se puede medir de forma sencilla y sencilla con un tonómetro icare ic100. El dispositivo se basa en un principio de medición de rebote que no requiere gotas, aire o habilidades especializadas para su uso y, por lo tanto, no está asociado con ningún riesgo o complicación. La PIO se mide 3 veces en cada ojo y se calcula la media. Si este es elevado, el paciente será visto por un oftalmólogo.

Durante e inmediatamente después del tratamiento con prednisolona, ​​los participantes son más propensos a las infecciones y es probable que tengan menos síntomas de infecciones. A los participantes se les preguntará sobre su bienestar y síntomas de infección varias veces durante el ensayo.

Si el participante se incluye durante la pandemia de COVID19, se aplican varias restricciones y evaluaciones adicionales en el estudio, debido al posible aumento del riesgo de un curso grave de COVID19 en caso de tratamiento con prednisolona. Esto se aplica sólo para tomar precauciones extraordinarias. La información sobre estas restricciones y evaluaciones se encuentra en las partes pertinentes de este protocolo. Los participantes reciben instrucciones detalladas sobre los cambios relevantes en los documentos de información del participante antes de la selección.

Los síntomas de abstinencia (después del tratamiento con prednisolona) son más comúnmente cansancio, debilidad, dolor abdominal, anorexia, náuseas o vómitos. Debido al período de tratamiento corto y la dosis relativamente baja, es muy poco probable que se presenten estos síntomas, pero se les preguntará a los participantes acerca de estos síntomas en la llamada telefónica de dos a cuatro días después del último día de tratamiento.

MRS es seguro y no va acompañado de incomodidad o dolor. El escáner hará un ruido fuerte mientras escanea, pero el participante usará la protección adecuada para los oídos. Algunos participantes pueden experimentar claustrofobia durante la exploración. Si el participante tiene esteatosis en ambas MRS, se le ofrecerá una remisión al Departamento de Gastroenterología.

Las penetraciones en la piel (punción de sangre e inserción de catéter intravenoso e inserción de sensor para monitoreo continuo de glucosa) se asocian con molestias leves y riesgo de hematomas. Una complicación teórica de la penetración cutánea es la flebitis superficial. La condición no es peligrosa y se tratará con antibióticos si se presenta algún signo de infección. El riesgo de flebitis superficial es pequeño y se minimiza siguiendo las normas clínicas para la inserción de catéteres intravasculares, incluida la limpieza doble de la piel afectada con alcohol desinfectante y otros procedimientos estériles.

La pérdida total de sangre será de aproximadamente 365 ml repartidos en un mínimo de 2 semanas, lo que en ningún caso es perjudicial para el participante. Solo pueden participar los participantes con hemoglobina >7,5 mmol/l, y a todos los participantes se les ofrece tratamiento con hierro después del ensayo.

INTEGRIDAD FÍSICA Y MENTAL Y PRIVACIDAD DE LOS PARTICIPANTES La información sobre los participantes del proyecto estará protegida de acuerdo con las leyes aplicables de Dinamarca, incluida la ley relativa al procesamiento de datos personales. Buscaremos la aprobación del protocolo por parte de la "Datatilsynet" danesa a través de la Región Capital de Dinamarca. El juicio seguirá las reglas del Reglamento General de Protección de Datos de la Unión Europea.

El protocolo cumple con la Declaración de Helsinki (Séptima revisión 2013).

COSTOS OPERATIVOS Y ECONOMÍA Actualmente, el proyecto no cuenta con el apoyo de ninguna empresa médica y el médico responsable del proyecto no tiene afiliaciones económicas con empresas privadas, fundaciones o similares con intereses en el proyecto de investigación. Cuando se disponga de financiación para el proyecto, se notificará a los Comités de Ética de la Investigación.

DISPONIBILIDAD DE DATOS PARA PARTICIPANTES Todos los participantes tienen garantizado el acceso a más información sobre el proyecto. Contacto: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Centro de Investigación Metabólica Clínica, Hospital Gentofte, DK-2900 Hellerup; correo electrónico: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Teléfono: +45 20911792.

APLAZAMIENTO DEL ENSAYO Cualquier participante puede ser retirado del ensayo en cualquier momento, en caso de que el investigador considere que no es seguro que el participante continúe. Además, el participante puede ser retirado si cumple alguno de los criterios de exclusión, si el cumplimiento es insuficiente (si el participante ha omitido más de ¼ de las dosis planificadas, controlado por llamada telefónica los días 5, 6 o 7 en el período de intervención y en la visita de finalización de la intervención) evaluada por el investigador, o en caso de que circunstancias excepcionales impidan completar el estudio. Asimismo, cualquier acontecimiento extraordinario que imposibilite la finalización del proyecto dará lugar a la terminación de los experimentos en curso. En todos los casos, se informará al participante sobre la decisión y el motivo. El participante podrá, en cualquier momento durante el ensayo, interrumpir voluntariamente su participación. En caso de abandonos, incluiremos nuevos participantes hasta que tengamos 12 participantes en cada grupo.

EL GRUPO DE INVESTIGACIÓN Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, Profesora Tina Vilsbøll DMSc MD, Profesor Filip Krag Knop PhD, MD

RECLUTAMIENTO DE PARTICIPANTES Los participantes se reclutan a través de los siguientes métodos: 1) Publicidad en periódicos o periódicos locales o en www.forsøgsperson.dk. 2) Publicidad a través de volantes y carteles. 3) Participantes que participaron en estudios en el departamento en el pasado y dieron su consentimiento de que les gustaría ser contactados nuevamente con respecto a la participación en nuevos estudios en el departamento.

Los participantes que respondieron a los anuncios recibirán información por escrito por correo electrónico o correo ordinario, según prefieran. Todos los participantes también recibirán el folleto "Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" del Comité de Ética de Dinamarca, agosto de 2014.

Después de al menos dos días, el participante será contactado por teléfono y se le preguntará si desea participar en el estudio. Si el participante tiene alguna pregunta, esta será respondida lo más detalladamente posible. Si el participante está interesado en participar, se programará una hora y lugar para la visita informativa. Durante la llamada telefónica, se informa al participante sobre la posibilidad de ser acompañado por una persona de su elección a todas las visitas durante la prueba.