L'effetto della curcumina sullo sviluppo della resistenza all'insulina epatica indotta da prednisolone (CURPRED)

OBIETTIVI DELLO STUDIO Lo scopo di questo studio è indagare se l'ingestione di curcumina prevenga la resistenza epatica all'insulina (valutata mediante valutazione del modello omeostatico della resistenza all'insulina (HOMA-IR)) indotta dalla somministrazione orale a breve termine di glucocorticoidi (prednisolone) in persone in sovrappeso e obese partecipanti.

BACKGROUND La crescente incidenza e prevalenza dell'obesità e delle sue comorbidità richiede la ricerca per la prevenzione di queste malattie. La progressione verso l'insulino-resistenza e l'aumento dei livelli di zucchero nel sangue (es. prediabete) e infine il diabete di tipo 2 (T2D) nell'obesità si ritiene che sia causato da vari fattori di cui l'infiammazione di basso grado nel tessuto adiposo e nel tessuto muscolare scheletrico sembra infliggere insulino-resistenza avviando il deterioramento metabolico verso il fenotipo diabetico di tipo 2. La curcumina, un composto polifenolico che può essere estratto dalla radice di curcuma, ha dimostrato di esercitare proprietà antinfiammatorie sia in studi in vitro che su animali. Inoltre, studi sugli animali indicano che la curcumina è un modulatore della composizione del microbiota intestinale in una direzione metabolica benefica. Gli studi hanno mostrato risultati positivi in ​​termini di riduzione della resistenza epatica all'insulina con la curcumina nei roditori e nell'uomo (misurata mediante HOMA-IR), e un altro studio clinico ha dimostrato che la curcumina può prevenire il peggioramento dell'HOMA-IR e lo sviluppo del diabete di tipo 2 in una popolazione prediabetica.

I glucocorticoidi sono un gruppo di composti di uso frequente, prescritti per una vasta gamma di malattie e hanno gravi effetti collaterali metabolici come insulino-resistenza, T2D e steatosi epatica non alcolica. È interessante notare che la curcumina, un composto fenolico estratto dalla radice di curcuma, e gli analoghi della curcumina hanno dimostrato di migliorare il "dismetabolismo" indotto dai glucocorticoidi negli studi sui roditori, ma non esistono dati sull'uomo. Inoltre, i risultati di studi sia in vitro che in vivo con la curcumina hanno mostrato effetti promettenti nella prevenzione dello sviluppo di NAFLD, ma mancano solidi dati sull'uomo. A causa degli effetti temporanei sul metabolismo del glucosio, il trattamento a breve termine con glucocorticoidi può essere utilizzato come modello investigativo di questi cambiamenti metabolici. Precedenti studi dell'unità di ricerca che ha eseguito lo studio attuale hanno utilizzato questa configurazione per studiare i cambiamenti nell'omeostasi del glucosio, gli ormoni incretinici e la resistenza all'insulina. Due diversi studi sui topi indicano che la curcumina potrebbe essere utile in termini di prevenzione dei cambiamenti metabolici associati al trattamento sistemico con glucocorticoidi, ma nessuno studio sull'uomo ha indagato se la curcumina può prevenire l'aumento indotto dai glucocorticoidi nell'HOMA-IR.

Lo scopo dello studio è indagare gli effetti della curcumina sui cambiamenti metabolici causati dal prednisolone sistemico a breve termine in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in individui in sovrappeso e obesi.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Partecipanti 27 individui in sovrappeso e obesi senza diabete

METODI

In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i partecipanti idonei saranno sottoposti a valutazioni di base prima di essere randomizzati a uno dei seguenti interventi: 1) Due compresse di curcumina (ciascuna compressa contenente 100 mg di curcumina) due volte al giorno in 11 giorni e 50 mg di prednisolone una volta al giorno in 10 giorni (capsula); 2) due compresse di placebo-curcumina due volte al giorno in 11 giorni e 50 mg di prednisolone una volta al giorno in 10 giorni (capsula); 3) due compresse di placebo-curcumina due volte al giorno per 11 giorni e una capsula di placebo-prednisolone una volta al giorno per 10 giorni. Alla fine del periodo di intervento di 11 giorni, verranno eseguite valutazioni di fine intervento (simili alle valutazioni di base). Se necessario, verrà effettuata una visita di controllo.

Incontro informativo e screening Prima di qualsiasi procedura relativa al protocollo, sarà organizzato un incontro informativo ei partecipanti saranno informati della possibilità di portare alla visita una persona di propria scelta. L'incontro informativo si svolge in un ambiente indisturbato e riservato. La stanza è riservata a questo scopo e nessuno interferirà durante la riunione. Non è possibile per altri dipendenti del dipartimento guardare nella stanza. Durante questo incontro, un membro del gruppo di ricerca spiegherà lo scopo, le procedure ei possibili rischi dello studio. Il membro del gruppo di ricerca avrà adeguate qualifiche in termini di conoscenze mediche, approfondimenti nel progetto specifico e capacità di comunicazione. Si precisa in primo luogo che il progetto è una sperimentazione biomedica. Successivamente, viene fornita un'informazione orale sul progetto basata sulle informazioni scritte. Alle domande verrà data risposta nel modo più completo possibile. Il partecipante sarà informato che è possibile avere un minimo di 48 ore per valutare la partecipazione da informazioni orali fornite. Se non vuole tempo per valutare la partecipazione, può ottenere il consenso informato. Se desidera tempo per valutare la partecipazione, sarà fissato un nuovo incontro con un minimo di 48 ore dall'incontro informativo. Una volta ottenuto il consenso informato, lo screening può essere effettuato lo stesso giorno o un altro giorno, ma entro un massimo di quattro settimane dall'ottenimento del consenso informato. Il partecipante sarà informato che è possibile ritirare il consenso scritto in qualsiasi momento prima o durante lo studio. Nel caso in cui durante lo studio vengano rilevate informazioni significative sulla salute dei partecipanti, il partecipante potrà rifiutare di avere tali informazioni. Le informazioni su questa scelta sono confermate nel modulo di consenso informato.

Se il partecipante desidera conoscere i risultati della sperimentazione e le possibili conseguenze per il partecipante, avrà il diritto di ottenere queste informazioni dopo la fine dello studio Allo screening, verranno misurati l'altezza e il peso corporeo, i farmaci e la storia medica verrà registrato, il sangue verrà prelevato per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche/sieriche di ormone stimolante la tiroide, creatinina, creatina chinasi, elettroliti, aspartato aminotransferasi (ASAT), alanina aminotransferasi (ALAT), lattato deidrogenasi, fosfatasi alcalina, albumina, bilirubina, saranno misurati gamma-glutamiltransferasi, marcatori di epatite virale, conta piastrinica, ferritina ed emoglobina e rapporto albumina-creatinina nelle urine. Verrà effettuato un esame fisico che include la valutazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Le abitudini alcoliche saranno valutate sulla base del questionario Audit (The Alcohol Use Disorder Identification Test) e della quantificazione della quantità settimanale di alcol. Verrà compilata una checklist di sicurezza RM e verrà fornita una scheda informativa RM. Se tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione sono soddisfatti, le date per le valutazioni di base e la visita di randomizzazione saranno pianificate entro 6 settimane dalla visita di screening. Il partecipante verrà istruito a non consumare alimenti contenenti curcumina su base giornaliera dallo screening fino alla fine della prova.

Valutazioni di base e visita di randomizzazione

Se il partecipante è incluso durante la pandemia COVID19, viene effettuata una telefonata il giorno prima della visita per chiedere informazioni sui recenti sintomi di infezione, contatti con persone con sintomi COVID19 o persone con test positivo per COVID19.

Gli individui inclusi saranno sottoposti a MRS del fegato (programmato il più vicino possibile alla visita di randomizzazione). Prima dell'inizio dell'intervento, verranno eseguite sia la visita di randomizzazione che la MRS. Per MRS, i partecipanti sono posti in posizione orizzontale. Durante la MRS, verrà valutata una spettroscopia del fegato e verrà effettuata una stima del tessuto adiposo viscerale e del tessuto adiposo sottocutaneo.

Durante l'ultima settimana prima della randomizzazione, il soggetto raccoglierà un campione di feci per la determinazione della conta batterica intestinale e del sottotipo. I campioni di feci saranno raccolti dal partecipante a casa. Prima della defecazione verrà posizionato un raccoglitore monouso nella toilette da dove le feci verranno trasferite in un tubo che viene immediatamente trasferito in un contenitore per il trasporto e posto a -20°C nel congelatore del paziente. Prima del trasporto all'ospedale Gentofte, il contenitore per il trasporto viene trasferito nella borsa termica e all'arrivo all'ospedale Gentofte il contenitore per il trasporto (con la provetta del campione) viene immediatamente conservato a -80°C per analisi successive. Ciò comporta l'estrazione del DNA, la preparazione della libreria, il sequenziamento dell'rRNA MiSeq 16S e l'analisi del microbiota (abbondanza relativa, diversità alfa/beta, collegamento al fenotipo di interesse).

Durante la visita di randomizzazione, il partecipante si incontrerà in laboratorio intorno alle 8:00 dopo 10 ore di digiuno (compresi eventuali farmaci) e astensione dall'uso di integratori di tabacco o nicotina. Al partecipante è consentito bere acqua fino a 8 ore prima dell'incontro in reparto. Inoltre, al partecipante verrà richiesto di evitare l'assunzione di alcolici pesanti (più di 5 unità di alcol al giorno) e un intenso esercizio fisico due giorni prima della visita e istruito a utilizzare metodi di trasporto non faticosi verso la struttura di ricerca. Saranno effettuate le seguenti procedure:

Se il giorno del test è durante la pandemia di COVID19, il partecipante viene testato per Sars-Cov2 con una procedura di tampone nell'orofaringe, per l'analisi PCR immediata.

1. Verrà raccolto un campione di urina a digiuno e al partecipante verrà chiesto di svuotare completamente la vescica urinaria
2. Verranno raccolti campioni di sangue a digiuno (marcatori ossei, marcatori sierici di disgregazione muscolare, biomarcatori di NASH e fibrosi, fattori di crescita dei fibroblasti, trigliceridi, colesterolo, parametri epatici, HbA1c, marcatori infiammatori, adipochine, creatinina, emoglobina) pari a 25 ml.
3. FibroScan: il partecipante giace in posizione supina per circa 10 minuti durante i quali viene applicata una sonda che utilizza onde di taglio e ultrasuoni nella parte destra del corpo sotto le costole.
4. Misurazione della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca, del peso corporeo e della circonferenza dell'anca e della vita.
5. Il giorno prima della randomizzazione viene distribuito un questionario riguardante l'apporto calorico e l'attività fisica
6. La IOP viene misurata con il tonometro icare ic100.
7. Una cannula verrà inserita nella vena cubitale per la raccolta di campioni di sangue. L'avambraccio da cui vengono prelevati i campioni di sangue sarà avvolto in una coperta riscaldante (42°C) per tutta la durata dell'esperimento (per l'arterializzazione del sangue venoso).
8. I campioni di sangue (per l'analisi di aminoacidi totali, ormoni intestinali, glucosio, glucagone, insulina, peptide C, urea, FFA) saranno misurati durante l'OGTT (vedi Tabella 1).
9. Al tempo 0 min, il partecipante ingerirà 75 g di glucosio senza acqua sciolto in 300 ml di acqua per un periodo di 5 minuti.
10. Al tempo 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 e dopo il pasto ad libitum, la fame, la sazietà, la pienezza e il consumo prospettico di cibo saranno misurati dai VAS
11. Durante l'ultima ora (tempo 180 min - 240 min), REE sarà misurato in posizione supina mediante calorimetria indiretta per determinare il consumo di ossigeno (V02) e la produzione di anidride carbonica (VC02). Verrà utilizzato un analizzatore di gas a baldacchino a flusso continuo, come descritto in precedenza.
12. Al tempo 240 min, al soggetto verrà chiesto di fornire un nuovo campione di urina per la misurazione della concentrazione di urea. Al partecipante verrà chiesto di svuotare completamente la vescica urinaria. Verrà misurato il volume delle urine.
13. Al tempo ~ 250 min, il partecipante ingerirà un pasto standardizzato ad libitum composto da carne macinata, pasta, mais, carote, peperoni, panna, sale e pepe (50 energia (E)% di carboidrati, 37 E% di grassi, 13 E% proteina). Il partecipante verrà istruito a mangiare il più possibile fino a sentirsi a proprio agio saturo. Il pasto deve essere consumato entro un massimo di 30 minuti ed entro la fine del pasto si annoterà il tempo trascorso a mangiare, il peso del pasto e la quantità totale di energia consumata.
14. Un monitor continuo del glucosio verrà applicato sulla parte superiore del braccio del partecipante. Il sensore è cieco, il che significa che il partecipante non può vedere le sue escursioni glicemiche durante il periodo di 14 giorni di misurazioni.

Al termine della visita di randomizzazione, il partecipante verrà assegnato in modo casuale a uno dei tre interventi (1:1:1):

1. Due compresse di curcumina (corrispondenti a 200 mg) due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 11 e capsula di prednisolone 50 mg (orale) una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 11
2. Due compresse di placebo-curcumina due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 11 e capsula di prednisolone 50 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 11, o
3. Due compresse di placebo-curcumina due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 11 e capsule di placebo-prednisolone una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 11 Le compresse con curcumina e placebo-curcumina appariranno identiche e appariranno le capsule con prednisolone o placebo-prednisolone identico.

Il fornitore di curcumina produrrà anche compresse di curcumina placebo (Indena Aps, Milano, Italia). La farmacia della regione H sarà responsabile della produzione e della consegna del prednisolone e del placebo-prednisolone. Il personale del sito non in cieco sarà responsabile dell'etichettatura e dell'accecamento delle compresse di curcumina e placebo-curcumina e capsule di prednisolone e placebo-prednisolone prima dell'inizio del periodo di intervento. Una persona non altrimenti coinvolta nello studio genererà un codice di randomizzazione utilizzando un generatore di elenchi casuali. Un elenco di randomizzazione con i numeri di randomizzazione e il trattamento corrispondente sarà stilato dal personale del sito non in cieco. Un elenco con il numero di randomizzazione e i pacchetti corrispondenti con i numeri saranno compilati dal personale del sito non in cieco, in modo che il personale del sito in cieco assegni un numero di randomizzazione solo il giorno della randomizzazione. L'elenco con le informazioni sul numero di randomizzazione e il trattamento corrispondente sarà conservato presso il Centro per la ricerca metabolica clinica dell'ospedale Gentofte. Se un partecipante sviluppa eventi avversi (AE) che richiedono la conoscenza del contenuto dell'intervento, l'elenco mostrerà se il paziente sta assumendo principi attivi. Se un partecipante viene escluso dalla sperimentazione prima della visita di fine intervento, un nuovo soggetto verrà incluso nello stesso braccio di trattamento assumendo il numero di randomizzazione.

Il periodo di intervento Se il partecipante è stato testato per l'infezione da Sars-Cov2 alla visita di randomizzazione, questo test deve essere negativo prima dell'inizio dell'intervento. Se il partecipante è incluso durante la pandemia di COVID19, viene effettuata una telefonata il giorno prima dell'inizio dell'intervento, per garantire che vengano seguite le seguenti linee guida: Se il partecipante presenta sintomi di COVID19 negli ultimi sette giorni prima dell'inizio dell'intervento o ha avuto uno stretto contatto con Pazienti COVID19, l'intervento non sarà avviato.

L'intervento inizierà subito dopo la MRS basale e la visita di randomizzazione. Durante il periodo di intervento, ogni partecipante compilerà un caseificio per tenere traccia di eventuali nuovi farmaci concomitanti, conformità e possibili eventi avversi. Al partecipante verrà chiesto di mantenere le abitudini di alcol e fumo che potrebbero aver avuto prima dello screening e, quindi, di non consumare più di 21 unità di alcol a settimana. Inoltre, verrà chiesto loro di consumare non più di 5 unità in una notte. Al partecipante verrà richiesto di mantenere il livello di attività fisica da prima dell'intervento durante il periodo di intervento. Il partecipante verrà informato che se si sente più affamato del solito, gli è permesso mangiare di più. Al giorno 5, 6 o 7 del periodo di intervento, il partecipante riceverà una telefonata dallo sperimentatore o da altro personale del sito delegato, verificando eventi avversi, farmaci concomitanti e conformità e per rispondere a qualsiasi domanda del partecipante. Inoltre, i partecipanti sono istruiti a contattare l'investigatore o altro personale del sito delegato in caso di domande o effetti collaterali intollerabili.

Le compresse e le capsule sono preferibilmente ingerite con un pasto e un piccolo bicchiere d'acqua. Se il partecipante dimentica di assumere una dose di curcumina/placebo curcumina, può essere ingerita fino a 6 ore prima della successiva dose pianificata. Se si dimentica una dose e la successiva è pianificata entro 6 ore, la dose deve essere superata e l'incidente deve essere annotato nel diario. Se il partecipante dimentica di assumere una dose di prednisolone/placebo-prednisolone, può essere ingerita fino a 12 ore prima della dose successiva. Se si dimentica una dose e la successiva è pianificata entro le successive 12 ore, la dose dovrebbe essere superata e l'incidente deve essere annotato nel diario.

Se il partecipante è incluso durante la pandemia di COVID19: al partecipante viene chiesto di rispettare il distanziamento sociale e di essere a conoscenza dei sintomi di COVID19 e di chiamare il personale del sito in ogni caso di sintomi durante il periodo di intervento o se ha avuto uno stretto contatto con una persona che aveva un test Sars-Cov2 positivo e, in questo caso, interrompere immediatamente l'assunzione dell'intervento e autoisolarsi.

Valutazioni e visita di fine intervento La visita di fine intervento sarà programmata il giorno 12 dopo l'inizio dell'intervento. Se il partecipante è incluso durante la pandemia COVID19, viene effettuata una telefonata il giorno prima della visita per chiedere informazioni sui recenti sintomi di COVID19, contatti recenti con persone con sintomi COVID19 o persone con test positivo per COVID19.

La raccolta del campione di feci e la MRS saranno eseguite nel periodo intorno alla visita di fine intervento e saranno eseguite come descritto sopra in "valutazioni di base e visita di randomizzazione". Le procedure durante la visita di fine intervento sono simili a quelle descritte sopra in "Valutazioni di base e visita di randomizzazione". Inoltre, durante questa giornata, per verificare eventuali effetti dell'intervento di curcumina, un medico del gruppo di ricerca eseguirà un esame fisico e verranno raccolti ulteriori campioni di sangue (identici ai campioni durante la visita di screening, ad eccezione dei marcatori dell'epatite virale) ( che aggiunge altri 5 ml di campioni di sangue rispetto alla visita di randomizzazione) e verrà misurato il rapporto albumina-creatinina nelle urine. Il sensore di monitoraggio del glucosio continuo viene rimosso dalla parte superiore del braccio del partecipante e i dati dal sensore vengono trasferiti a un programma software adatto. Anche in questo caso il questionario relativo all'apporto calorico e all'attività fisica viene distribuito il giorno precedente il giorno di fine intervento. Verrà valutata la conformità (se la conformità è insufficiente (persa più di ¼ delle dosi pianificate), il partecipante non verrà sottoposto a valutazioni di fine intervento). Se il partecipante è incluso durante la pandemia di COVID19, gli viene chiesto di continuare il distanziamento sociale per tre giorni dopo la visita di fine intervento.

Telefonata di follow-up e visita Tra due e quattro giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento, il partecipante riceverà una telefonata, in cui al partecipante viene chiesto dei sintomi di astinenza e dei sintomi di COVID19. A causa di COVID19, viene effettuata una telefonata aggiuntiva al giorno 5-8 dopo la visita di fine intervento.

Se il partecipante avverte qualsiasi tipo di sintomo di astinenza (stanchezza, debolezza, dolore addominale, anoressia, nausea o vomito) o ha avuto sintomi di un'infezione in corso dopo la fine dell'intervento, viene elaborato un piano d'azione. A giudicare dall'esame fisico, dagli esami del sangue, dai risultati del monitoraggio continuo del glucosio, MRS e FibroScan alla visita di fine intervento, verrà organizzata una visita di follow-up, se - giudicata dallo sperimentatore - è necessaria. In questa visita di follow-up (3-4 settimane dopo la fine dell'intervento) lo sperimentatore può eseguire uno o tutti i seguenti test; esame fisico, FibroScan, misurazione del CIO, OGTT standard ed esami del sangue, a seconda di quale sia ritenuto necessario per esaminare eventuali effetti tardivi dell'intervento e, se necessario, un'altra visita di follow-up dopo altri 1-3 mesi. Se il partecipante presentava steatosi su entrambi gli MRS, al partecipante verrà offerto un rinvio al Dipartimento di Gastroenterologia per ulteriore valutazione e trattamento.

BIOBANCA Una biobanca di ricerca sarà istituita presso il Centro per la ricerca metabolica clinica presso l'ospedale Gentofte, DK-2900 Hellerup, Danimarca, durante gli esperimenti per conservare gli esami del sangue fino alle analisi. A tutti i partecipanti viene assegnato un numero di prova e sulle schede tecniche e sui tubi comparirà solo con il numero di prova. Il nome completo, il numero di previdenza sociale e il numero di prova verranno archiviati separatamente. Dopo il completamento del progetto, la biobanca verrà chiusa. Il plasma in eccesso verrà conservato in un'altra biobanca fino a 10 anni dopo il completamento dello studio, in caso di necessità di nuove analisi o necessità di ulteriori analisi. In quest'ultimo caso è necessaria una nuova approvazione da parte del Comitato Etico Regionale per la Ricerca Sanitaria. Le biobanche saranno registrate con Datatilsynet.

CALCOLI E STATISTICHE I dati saranno elaborati e presentati con l'utilizzo di statistiche descrittive standard. Le aree sotto le curve (AUC) sono calcolate utilizzando la regola del trapezio. Il confronto di dati normalmente distribuiti viene effettuato mediante misurazioni ripetute e analisi della varianza utilizzando modelli lineari misti con "individuo" come fattore casuale. Il test di Freidmans sarà utilizzato per l'analisi di dati non distribuiti normalmente. I valori P ≤0,05 sono accettati come statisticamente significativi (livello di significatività, α = 5%). La potenza dello studio (1-β) è fissata all'80%, dove β (20%) è il rischio di accettare un'ipotesi falsa.

Calcolo della potenza: Hansen et al. hanno studiato un gruppo di individui sani trattati con prednisolone e hanno riscontrato un aumento di HOMA-IR di 1,6 (1,3±0,1 vs. 2,9±0,3). La differenza è di 1,6 ± SD, ma purtroppo non abbiamo il valore di questa SD. La migliore ipotesi è che sia (massimo) 0,5. Si ipotizza che il gruppo di intervento che riceve due diversi tipi di placebo sia paragonabile ai valori basali nello studio KB Hansens, sia prima che dopo l'intervento, poiché il placebo non cambierà HOMA-IR. E si ipotizza che il gruppo trattato con prednisolone sia paragonabile alla coorte di KB Hansens dopo il trattamento con prednisolone. Il desiderio è quello di ottenere una riduzione dell'aumento di HOMA-IR del 50% quando si ingerisce curcumina, che dà una differenza minima rilevante di 0,8.

I valori P ≤ 0,05 sono accettati come statisticamente significativi (α = 5%) e la potenza è impostata all'80%. Ciò si traduce in una dimensione del campione di 7 in ciascuno dei tre gruppi di trattamento. . Sulla base di ciò, ne includeremo 9 in ciascuno dei tre gruppi di trattamento, poiché potremmo avere una varianza leggermente maggiore nell'HOMA-IR nella nostra popolazione rispetto ai partecipanti di KH Hansen. In caso di abbandono, includeremo nuovi partecipanti fino ad avere 12 completatori in ciascun gruppo.

Il monitoraggio continuo del glucosio fornirà dati fino a 14 giorni con misurazioni del glucosio con intervalli frequenti 24 ore al giorno. Il CGM registrerà per almeno 24 ore prima dell'inizio dell'intervento con prednisolone. Le registrazioni CGM sono considerate riuscite se almeno l'80% dei dati del sensore è disponibile per l'analisi. Prima dell'analisi, tutti i dati verranno esaminati per le attenuazioni del sensore indotte dalla pressione. Da questi dati verranno effettuati i seguenti calcoli: 1) Il rischio di ipoglicemia e iperglicemia sarà calcolato come indice di glicemia bassa (LBGI) e indice di glicemia alta (HBGI) utilizzando la cartella di lavoro EasyGV (www.phc.ox .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) coefficiente di variabilità (DS/livello medio di glucosio interstiziale), 3) SD, 4) percentuale di tempo nel range normoglicemico (3,9-7,8 mmol/l ), 5) percentuale di tempo in tre intervalli iperglicemici (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) e 6) percentuale di tempo in ipoglicemia (<3,9 mmol/l).

EFFETTI COLLATERALI, RISCHI E SVANTAGGI PER I PARTECIPANTI La curcumina è un composto polifenolico estratto dalla radice di curcuma con una biodisponibilità molto bassa. Alte dosi di Meriva® sono state ben tollerate negli studi sull'uomo. Tuttavia, la maggior parte degli studi è stata condotta con curcumina tradizionale non formulata con minore biodisponibilità. Tuttavia, alte dosi di curcumina non formulata non sono state associate a gravi effetti collaterali e sono generalmente molto ben tollerate negli studi clinici. Panahi et al hanno condotto uno studio con pazienti NAFLD, con circa 50 pazienti che hanno ricevuto Meriva® 1000 mg al giorno per 8 settimane (corrispondenti a 200 mg di curcumina). Non sono stati segnalati effetti collaterali, ma 7 si sono ritirati a causa della percezione della mancanza di effetti. Antiga et. al. ha condotto uno studio con Meriva® 2000 mg al giorno per 12 settimane, con un solo partecipante che ha avuto un evento avverso (diarrea), ma presumibilmente non causato da Meriva® a causa di altri segni di genesi virale67. Mazzolani ha condotto uno studio con 12 pazienti che hanno ricevuto 1200 mg di Meriva® al giorno per 1 anno senza segnalazioni di eventi avversi. Di Piero et al. ha condotto uno studio su partecipanti in sovrappeso, con un'alta dose di fosfatidilserina (un prodotto molto simile a Meriva®) con segnalazioni di assenza di effetti collaterali.

Gli effetti collaterali del prednisolone sono molto ben descritti e più comunemente sono aumento di peso, anomalie della pelle, aumento dei livelli di glucosio nel siero, insulino-resistenza, edema, squilibrio elettrolitico, miopatia, osteoporosi, infezioni, riduzione dei sintomi delle infezioni, anomalie ematologiche, malattie psichiatriche, cambiamenti dell'umore , disturbi del sonno, iperlipidemia, ipertensione e scompenso cardiaco. Ma se i partecipanti sperimenteranno effetti collaterali, è improbabile che diventino gravi, quando vengono trattati solo con 50 mg al giorno per 10 giorni, in quanto dipendono dalla dose e dal tempo e con i relativi criteri di inclusione ed esclusione applicati. Inoltre, sono tutti considerati completamente reversibili dopo la fine dell'intervento.

Un effetto indesiderato del trattamento con corticosteroidi orali (ad es. Prednisolone) è una pressione intraoculare elevata che in rari casi può causare una condizione pericolosa per la vista, il glaucoma. Nella maggior parte dei casi la PIO elevata è asintomatica, motivo per cui è importante misurare nel paziente. La PIO può essere misurata in modo semplice e facile con un tonometro icare ic100. Il dispositivo si basa su un principio di misurazione del rimbalzo che non richiede gocce, aria o competenze specialistiche per il suo utilizzo e quindi non è associato ad alcun rischio o complicazione. La IOP viene misurata 3 volte in ciascun occhio e viene calcolata la media. Se questo è elevato, il paziente verrà visitato da un oftalmologo.

Durante e subito dopo il trattamento con prednisolone, i partecipanti sono più inclini alle infezioni ed è probabile che presentino meno sintomi di infezioni. Ai partecipanti verrà chiesto più volte durante il processo il loro benessere e i sintomi dell'infezione.

Se il partecipante è incluso durante la pandemia di COVID19, nello studio vengono applicate diverse restrizioni e valutazioni aggiuntive, a causa del possibile aumento del rischio di un decorso grave di COVID19 in caso di trattamento con prednisolone. Questo viene applicato solo per prendere precauzioni straordinarie. Le informazioni su queste restrizioni e valutazioni si trovano nelle parti pertinenti di questo protocollo. I partecipanti vengono accuratamente istruiti sulle modifiche rilevanti nei documenti informativi sui partecipanti prima dello screening.

I sintomi di astinenza (dopo il trattamento con prednisolone) sono più comunemente stanchezza, debolezza, dolore addominale, anoressia, nausea o vomito. A causa del breve periodo di trattamento e della dose relativamente bassa, è molto improbabile che si verifichino questi sintomi, ma ai partecipanti verrà chiesto di questi sintomi durante la telefonata da due a quattro giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento.

La MRS è sicura e non associata a disagio o dolore. Lo scanner emetterà un forte rumore durante la scansione, ma il partecipante indosserà un'adeguata protezione per le orecchie. Alcuni partecipanti potrebbero sperimentare la claustrofobia durante la scansione. Se il partecipante presenta steatosi su entrambi i MRS, gli verrà offerto un rinvio al Dipartimento di Gastroenterologia.

Le penetrazioni della pelle (puntura di sangue e inserimento di catetere endovenoso e inserimento di sensore per il monitoraggio continuo del glucosio) sono associate a lieve disagio e rischio di ematomi. Una complicazione teorica alla penetrazione cutanea è la flebite superficiale. La condizione non è pericolosa e sarà trattata con antibiotici in caso di presenza di segni di infezione. Il rischio di flebite superficiale è ridotto e ridotto al minimo seguendo gli standard clinici per l'inserimento di cateteri intravascolari, inclusa la doppia pulizia della pelle interessata con alcol disinfettante e altre procedure sterili.

La perdita di sangue totale ammonterà a circa 365 ml distribuiti su un minimo di 2 settimane, il che non è in alcun modo dannoso per il partecipante. Possono partecipare solo i partecipanti con emoglobina >7,5 mmol/l e a tutti i partecipanti viene offerto un trattamento con ferro dopo lo studio.

INTEGRITÀ FISICA E MENTALE DEI PARTECIPANTI E PRIVACY Le informazioni relative ai partecipanti al progetto saranno protette in conformità con le leggi applicabili della Danimarca, inclusa la legge relativa al trattamento dei dati personali. Cercheremo l'approvazione del protocollo da parte del "Datatilsynet" danese attraverso la regione della capitale della Danimarca. Il processo seguirà le regole del regolamento generale sulla protezione dei dati dell'Unione europea.

Il protocollo è conforme alla Dichiarazione di Helsinki (Settima revisione 2013).

COSTI OPERATIVI ED ECONOMIA Il progetto non è attualmente sostenuto da alcuna società medica e il medico responsabile del progetto non ha affiliazioni economiche con società private, fondazioni o simili con interessi nel progetto di ricerca. Quando il finanziamento per il progetto sarà in atto, i comitati etici della ricerca saranno informati.

DISPONIBILITÀ DEI DATI PER I PARTECIPANTI A tutti i partecipanti è garantito l'accesso a maggiori informazioni sul progetto. Contatto: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Centro per la Ricerca Metabolica Clinica, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup; e-mail: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Telefono: +45 20911792.

RINVIO DELLA PROVA Qualsiasi partecipante può essere ritirato dalla sperimentazione in qualsiasi momento, nel caso in cui lo sperimentatore ritenga pericoloso per il partecipante continuare. Inoltre, il partecipante può essere ritirato se il partecipante soddisfa uno qualsiasi dei criteri di esclusione, se la conformità è insufficiente (se il partecipante ha perso più di ¼ delle dosi pianificate, controllato alla telefonata al giorno 5, 6 o 7 nel periodo di intervento e a la visita di fine intervento) valutata dallo sperimentatore, o nel caso in cui circostanze eccezionali rendano impossibile il completamento dello studio. Allo stesso modo, qualsiasi evento straordinario che renda impossibile il completamento del progetto comporterà l'interruzione degli esperimenti in corso. In ogni caso, il partecipante sarà informato della decisione e del motivo. Il partecipante può, in qualsiasi momento durante la prova, interrompere volontariamente la partecipazione. In caso di abbandono, includeremo nuovi partecipanti fino ad avere 12 completatori in ciascun gruppo.

IL GRUPPO DI RICERCA Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, Professor Tina Vilsbøll DMSc MD, Professor Filip Krag Knop PhD, MD

RECLUTAMENTO DEI PARTECIPANTI I partecipanti vengono reclutati attraverso i seguenti metodi: 1) Pubblicità su giornali o giornali locali o su www.forsøgsperson.dk. 2) Pubblicità tramite volantini e manifesti. 3) Partecipanti che hanno partecipato a studi nel dipartimento in passato e hanno dato il consenso a voler essere ricontattati in merito alla partecipazione a nuovi studi nel dipartimento.

I partecipanti che hanno risposto agli annunci riceveranno informazioni scritte via e-mail o posta ordinaria, a seconda delle preferenze. Tutti i partecipanti riceveranno anche il volantino "Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" dal Comitato etico in Danimarca, agosto 2014.

Dopo almeno due giorni, il partecipante verrà contattato telefonicamente e gli verrà chiesto se desidera partecipare allo studio. Se il partecipante ha delle domande, queste riceveranno una risposta il più completa possibile. Se il partecipante è interessato a partecipare, verrà programmato un orario e un luogo per la visita informativa. Durante la telefonata, il partecipante viene informato della possibilità di essere accompagnato da una persona di propria scelta a tutte le visite durante la prova.