Effekten av curcumin på utvecklingen av prednisoloninducerad leverinsulinresistens (CURPRED)

STUDIENS SYFTE Syftet med denna studie är att undersöka om intag av curcumin kommer att förhindra leverinsulinresistens (bedömd genom homeostatisk modellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR)) inducerad av kortvarig oral administrering av glukokortikoid (prednisolon) hos överviktiga och feta deltagare.

BAKGRUND Den ökande förekomsten och prevalensen av fetma och dess samsjukligheter kräver forskning för att förebygga dessa sjukdomar. Progressionen till insulinresistens och ökade blodsockernivåer (dvs. prediabetes) och slutligen typ 2-diabetes (T2D) vid fetma tros orsakas av olika faktorer varav låggradig inflammation i fettvävnad och skelettmuskelvävnad verkar orsaka insulinresistens som initierar metabolisk försämring mot typ 2-diabetesfenotypen. Curcumin, en polyfenolisk förening som kan extraheras från gurkmejaroten, har visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper i både in vitro- och djurstudier. Dessutom indikerar djurstudier att curcumin är en modulator av tarmmikrobiotans sammansättning i en metabolisk fördelaktig riktning. Studier har visat positiva resultat när det gäller att sänka leverns insulinresistens med curcumin hos gnagare och människor (mätt med HOMA-IR), och en annan klinisk prövning har visat att curcumin kan förhindra försämring av HOMA-IR och utveckling av T2D i en prediabetisk population.

Glukokortikoider är en grupp av ofta använda substanser, ordinerade för ett brett spektrum av sjukdomar och har allvarliga metabola biverkningar som insulinresistens, T2D och alkoholfri fettleversjukdom. Intressant nog har curcumin, en fenolförening extraherad från gurkmejaroten, och curcuminanaloger visat sig förbättra glukokortikoid-inducerad "dysmetabolism" i gnagarstudier, men inga mänskliga data finns. Resultat från både in vitro- och in vivo-studier med curcumin har också visat lovande effekter för att förhindra NAFLD-utveckling, men solida mänskliga data saknas. På grund av de tillfälliga effekterna på glukosmetabolismen kan korttidsbehandling med glukokortikoider användas som en undersökningsmodell av dessa metabola förändringar. Tidigare studier från forskningsenheten som utför den aktuella studien använde denna uppställning för att undersöka förändringar i glukoshomeostas, inkretinhormoner och insulinresistens. Två olika musstudier indikerar att curcumin kan vara fördelaktigt när det gäller att förhindra de metaboliska förändringar som är förknippade med systemisk glukokortikoidbehandling, men inga studier på människa har undersökt om curcumin kan förhindra glukokortikoid-inducerad ökning av HOMA-IR.

Syftet med studien är att undersöka effekterna av curcumin av de metabola förändringar som orsakas av kortvarigt systemiskt prednisolon i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på överviktiga och feta individer.

STUDERA DESIGN

Deltagare 27 överviktiga och feta individer utan diabetes

METODER

I denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studie kommer kvalificerade deltagare att genomgå baslinjebedömningar innan de randomiseras till någon av följande interventioner: 1) Två tabletter curcumin (varje tablett innehåller 100 mg curcumin) två gånger dagligen under 11 dagar och 50 mg prednisolon en gång dagligen under 10 dagar (kapsel); 2) två tabletter placebo-curcumin två gånger dagligen på 11 dagar och 50 mg prednisolon en gång dagligen på 10 dagar (kapsel); 3) två tabletter placebo-curcumin två gånger dagligen på 11 dagar och en kapsel placebo-prednisolon en gång dagligen på 10 dagar. I slutet av den 11 dagar långa interventionsperioden kommer bedömningar vid slutet av interventionen (liknande baslinjebedömningar) att utföras. Vid behov kommer ett uppföljningsbesök att göras.

Informationsmöte och screening Inför eventuella protokollrelaterade rutiner kommer ett informationsmöte att anordnas och deltagarna informeras om möjligheten att ta med en egen valfri person till besöket. Informationsmötet genomförs i ostörd och konfidentiell miljö. Rummet är reserverat för detta ändamål och ingen kommer att störa sig under mötet. Det är inte möjligt för övriga anställda på avdelningen att titta in i lokalen. Under detta möte kommer en medlem av forskargruppen att förklara syftet, procedurerna och eventuella risker med studien. Medlemmen av forskargruppen kommer att ha lämpliga kvalifikationer när det gäller medicinsk kunskap, insikter i det specifika projektet och kommunikationsförmåga. För det första påpekas att projektet är en biomedicinsk prövning. Efter detta ges en muntlig information om projektet utifrån den skriftliga informationen. Frågor kommer att besvaras så utförligt som möjligt. Deltagaren kommer att informeras om att det är möjligt att ha minst 48 timmar på sig att utvärdera deltagande utifrån muntlig information som ges. Om han inte vill ha tid att utvärdera deltagandet kan det informerade samtycket inhämtas. Om han vill ha tid för att utvärdera deltagandet ordnas ett nytt möte med minst 48 timmar från informationsmötet. När informerat samtycke har inhämtats kan screening göras, antingen samma dag eller annan dag, men med högst fyra veckor efter att det informerade samtycket inhämtats. Deltagaren kommer att informeras om att det är möjligt att återkalla det skriftliga samtycket när som helst före eller under studien. I det fall att betydande information om deltagarnas hälsa hittas under försöket, kommer deltagaren att kunna avböja att ha denna information. Information om detta val bekräftas i formuläret för informerat samtycke.

Om deltagaren vill veta om resultatet av försöket och de möjliga konsekvenserna för deltagaren har han rätt att få denna information efter studiens slut Vid screening kommer längd och kroppsvikt att mätas, medicinering och sjukdomshistoria kommer att registreras, blodprov tas för bedömning av plasma/serumkoncentrationer av sköldkörtelstimulerande hormon, kreatinin, kreatinkinas, elektrolyter, aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT), laktatdehydrogenas, alkaliskt fosfatas, albumin, bilirubin, gamma-glutamyltransferas, virala hepatitmarkörer, trombocytantal, ferritin och hemoglobin samt albumin-kreatinin-förhållandet i urinen kommer att mätas. En fysisk undersökning kommer att göras inklusive utvärdering av blodtryck och puls. Alkoholvanor kommer att utvärderas baserat på frågeformuläret Audit (Alcohol Use Disorder Identification Test) och kvantifiering av den veckovisa mängden alkohol. En MR-säkerhetschecklista kommer att fyllas i och ett MR-informationsblad kommer att ges. Om alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna är uppfyllda, kommer datum för baslinjebedömningar och randomiseringsbesök att planeras inom 6 veckor från screeningbesöket. Deltagaren kommer att instrueras att inte konsumera mat som innehåller curcumin på en daglig basis från screening till slutet av provet.

Baslinjebedömningar och randomiseringsbesök

Om deltagaren är inkluderad under covid19-pandemin görs ett telefonsamtal dagen före besöket för att fråga om senaste infektionssymtom, kontakter med personer med covid19-symtom eller personer med positivt test för covid19.

Inkluderade individer kommer att genomgå en MRS i levern (schemalagd så nära randomiseringsbesöket som möjligt). Innan interventionsstart kommer både randomiseringsbesök och MRS att utföras. För MRS placeras deltagarna i horisontellt läge. Under MRS kommer en spektroskopi av levern att bedömas och en uppskattning av visceral fettvävnad och subkutan fettvävnad kommer att göras.

Under den sista veckan före randomiseringen kommer försökspersonen att samla in ett avföringsprov för bestämning av antalet tarmbakterier och subtyp. Avföringsprover kommer att samlas in av deltagaren hemma. Före avföring kommer en engångsuppsamlare att placeras i toaletten varifrån avföring överförs till en tub som omedelbart överförs till en transportbehållare och placeras vid -20°C i patientens frys. Inför transport till Gentofte sjukhus förs transportbehållaren över till kylväskan och vid ankomst till Gentofte sjukhus förvaras transportbehållaren (med provröret) omedelbart i -80°C för senare analys. Detta innebär DNA-extraktion, biblioteksberedning, MiSeq 16S rRNA-sekvensering och mikrobiotaanalys (relativ förekomst, alfa/beta-diversitet, länk till fenotyp av intresse).

Vid randomiseringsbesöket kommer deltagaren att mötas i laboratoriet runt 8:00 efter 10 timmars fasta (inklusive eventuell medicin) och avstå från användning av tobak eller nikotintillskott. Deltagaren får dricka vatten fram till 8 timmar innan möte på avdelning. Dessutom kommer deltagaren att uppmanas att undvika stort alkoholintag (mer än 5 enheter alkohol per dag) och ansträngande träning två dagar före besöket och instrueras att använda icke-ansträngande transportmetoder till forskningsanläggningen. Följande procedurer kommer att genomföras:

Om testdagen är under COVID19-pandemin, testas deltagaren för Sars-Cov2 med en svabbprocedur i orofarynx, för omedelbar PCR-analys.

1. Ett fastande urinprov kommer att samlas in och deltagaren uppmanas att tömma urinblåsan helt
2. Fastande blodprover kommer att samlas in (benmarkörer, serummarkörer för muskelnedbrytning, biomarkörer för NASH och fibros, fibroblasttillväxtfaktorer, triglycerider, kolesteroler, leverparametrar, HbA1c, inflammatoriska markörer, adipokiner, kreatinin, hemoglobin) på 25 ml.
3. FibroScan: Deltagaren kommer att ligga i ryggläge i cirka 10 minuter under vilken en sond med skjuvvågor och ultraljud appliceras på höger sida av kroppen under revbenen.
4. Mätning av blodtryck, hjärtfrekvens, kroppsvikt samt höft- och midjemått.
5. En enkät delas ut om kaloriintag och fysisk aktivitet dagen innan randomisering
6. IOP mäts med icare ic100 tonometer.
7. En kanyl kommer att föras in i kubitalvenen för insamling av blodprover. Underarmen från vilken blodprover tas kommer att lindas in i en värmefilt (42°C) under hela experimentet (för arterialisering av venöst blod).
8. Blodprover (för analys av totala aminosyror, tarmhormoner, glukos, glukagon, insulin, C-peptid, urea, FFA) kommer att mätas under OGTT (se tabell 1).
9. Vid tidpunkten 0 min kommer deltagaren att få i sig 75 g vattenfri glukos löst i 300 ml vatten under en period av 5 minuter.
10. Vid tidpunkten 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 och efter ad libitum-måltiden kommer hunger, mättnad, mättnad och framtida matkonsumtion att mätas med VAS.
11. Under den sista timmen (tid 180 min - 240 min) kommer REE att mätas i ryggläge genom indirekt kalorimetri för att bestämma syreförbrukning (V02) och koldioxidproduktion (VC02). En genomströmningsanalysator för kapellgas kommer att användas, som tidigare beskrivits.
12. Vid tidpunkten 240 minuter kommer försökspersonen att bli ombedd att tillhandahålla ett nytt urinprov för mätning av ureakoncentration. Deltagaren kommer att bli ombedd att tömma urinblåsan helt. Urinvolymen kommer att mätas.
13. Vid tiden ~250 min kommer deltagaren att inta en standardiserad ad libitum måltid bestående av köttfärs, pasta, majs, morötter, paprika, grädde, salt och peppar (50 energi (E)% kolhydrat, 37 E% fett, 13 E% protein). Deltagaren kommer att instrueras att äta så mycket som möjligt tills han känner sig mättad. Måltiden bör konsumeras inom högst 30 minuter och i slutet av måltiden kommer den tid som ägnas åt att äta, vikten på måltiden och den totala mängden energi som förbrukas att noteras.
14. En kontinuerlig glukosmätare kommer att appliceras på deltagarens överarm. Sensorn är blind vilket gör att deltagaren inte kan se sina blodsockerutflykter under mätperioden på 14 dagar.

I slutet av randomiseringsbesöket kommer deltagaren att slumpmässigt tilldelas en av tre interventioner (1:1:1):

1. Två tabletter curcumin (motsvarande 200 mg) två gånger dagligen från dag 1 till dag 11 och prednisolonkapsel 50 mg (oral) en gång dagligen från dag 2 till dag 11
2. Två tabletter placebo-curcumin två gånger dagligen från dag 1 till dag 11 och prednisolonkapsel 50 mg en gång dagligen från dag 2 till dag 11, eller
3. Två tabletter placebo-curcumin två gånger dagligen från dag 1 till dag 11 och placebo-prednisolon kapsel en gång dagligen från dag 2 till dag 11 Tabletterna med curcumin och placebo-curcumin kommer att se identiska ut, och kapslarna med prednisolon eller placebo-prednisolon kommer att visas identisk.

Leverantören av curcumin kommer också att tillverka placebo-curcumintabletter (Indena Aps, Milano, Italien). Apoteket i Region H kommer att ansvara för produktion och leverans av prednisolon och placebo-prednisolon. Oblindad personal kommer att ansvara för märkning och blindning av curcumin och placebo-curcumintabletter samt prednisolon och placebo-prednisolonkapslar innan interventionsperioden börjar. En person som inte på annat sätt är involverad i studien kommer att generera en randomiseringskod med hjälp av en slumpmässig listgenerator. En randomiseringslista med randomiseringsnummer och motsvarande behandling kommer att göras av den oblindade platspersonalen. En lista med randomiseringsnummer och motsvarande paket med nummer kommer att göras av oblindad platspersonal, så att blindad platspersonal tilldelar ett randomiseringsnummer först vid randomiseringsdagen. Listan med uppgifterna om randomiseringsnummer och motsvarande behandling kommer att förvaras på Centrum för klinisk metabolisk forskning vid Gentofte sjukhus. Om en deltagare utvecklar biverkningar (AE) som kräver kunskap om innehållet i interventionen, kommer listan att visa om patienten har några aktiva ingredienser. Om en deltagare utesluts från prövningen före besökets slut, kommer en ny patient att inkluderas i samma behandlingsarm genom att ta över randomiseringsnumret.

Interventionsperioden Om deltagaren testades för Sars-Cov2-infektion vid randomiseringsbesöket måste detta test vara negativt innan interventionen påbörjas. Om deltagaren är inkluderad under covid19-pandemin, rings ett telefonsamtal dagen innan interventionsstart, för att säkerställa att följande riktlinjer följs: Om deltagaren har upplevt symtom på covid19 under de senaste sju dagarna före interventionsstart eller haft nära kontakt med COVID19-patienter, ingripande kommer inte att påbörjas.

Intervention kommer att påbörjas strax efter MRS och randomiseringsbesök. Under interventionsperioden kommer varje deltagare att fylla i ett mejeri för att hålla reda på eventuell ny samtidig medicinering, följsamhet och möjliga biverkningar. Deltagaren kommer att bli ombedd att behålla de alkohol- och rökvanor som de kan ha haft innan screening och därför inte konsumera mer än 21 enheter alkohol per vecka. Dessutom kommer de att uppmanas att inte konsumera mer än 5 enheter på en natt. Deltagaren kommer att uppmanas att upprätthålla nivån av fysisk aktivitet från före interventionen under interventionsperioden. Deltagaren får besked om att om han känner sig mer hungrig än vanligt får han äta extra. På dag 5, 6 eller 7 under interventionsperioden kommer deltagaren att få ett telefonsamtal från utredaren eller annan delegerad platspersonal, som kontrollerar biverkningar, samtidig medicinering och efterlevnad, och för att svara på eventuella frågor från deltagaren. Dessutom uppmanas deltagarna att kontakta utredare eller annan delegerad platspersonal vid eventuella frågor eller oacceptabla biverkningar.

Tabletterna och kapslarna intas företrädesvis tillsammans med en måltid och ett litet glas vatten. Skulle deltagaren glömma att ta en dos curcumin/placebo curcumin kan den intas fram till 6 timmar innan nästa planerade dos. Om en dos missas, och nästa är planerad inom 6 timmar, ska dosen passeras och händelsen ska noteras i dagboken. Skulle deltagaren glömma att ta en dos prednisolon/placebo-prednisolon kan den intas fram till 12 timmar före nästa dos. Om en dos missas, och nästa är planerad inom de närmaste 12 timmarna, ska dosen passera och händelsen måste noteras i dagboken.

Om deltagaren är inkluderad under COVID19-pandemin: Deltagaren instrueras att hålla sig till social distansering och att vara medveten om COVID19-symtom samt ringa platspersonal vid eventuella symptom under insatsperioden eller om han har haft nära kontakt med en person som hade ett positivt Sars-Cov2-test, och att omedelbart stoppa intag av intervention och självisolera i detta fall.

Utvärderingar och besök vid slutet av insatsen Insatsens slutbesök kommer att planeras dag 12 efter insatsstart. Om deltagaren är inkluderad under covid19-pandemin görs ett telefonsamtal dagen före besöket för att fråga om de senaste symptomen på covid19, de senaste kontakter med personer med covid19-symtom eller personer med positivt test för covid19.

Avföringsprovtagning och MRS kommer att utföras under perioden kring besökets slut och kommer att utföras enligt beskrivningen ovan under "baseline-bedömningar och randomiseringsbesök". Tillvägagångssätten under insatsens slutbesök liknar de som beskrivs ovan under "Baslinjebedömningar och randomiseringsbesök". Under denna dag, för att kontrollera eventuella effekter av curcuminintervention, kommer fysisk undersökning att utföras av en läkare från forskargruppen och ytterligare blodprover (identiska med proverna vid screeningbesöket, förutom virala hepatitmarkörer) kommer att samlas in ( vilket tillför ytterligare 5 ml blodprov jämfört med randomiseringsbesök) och albumin-kreatininförhållandet i urinen kommer att mätas. Den kontinuerliga glukosmätarsensorn tas bort från deltagarens överarm och data från sensorn överförs till ett lämpligt program. Återigen delas enkäten ut angående kaloriintag och fysisk aktivitet dagen före Insatsslutsdagen. Överensstämmelse kommer att utvärderas (om följsamheten är otillräcklig (missat mer än ¼ av planerade doser), kommer deltagaren inte att gå igenom bedömningar vid slutet av interventionen). Om deltagaren är inkluderad under COVID19-pandemin, instrueras han att fortsätta social distansering i tre dagar efter besökets slut.

Uppföljande telefonsamtal och besök Mellan två och fyra dagar efter sista behandlingsdag kommer deltagaren att få ett telefonsamtal, där deltagaren tillfrågas om abstinenssymtom och symtom på COVID19. På grund av covid19 ringer man ett extra telefonsamtal dag 5-8 efter avslutat insatsbesök.

Om deltagaren känner någon form av abstinensbesvär (trötthet, svaghet, buksmärtor, anorexi, illamående eller kräkningar), eller har haft några symtom på en pågående infektion efter avslutad intervention, görs en handlingsplan. Bedömt av fysisk undersökning, blodprover, resultat från kontinuerlig glukosmätning, MRS och FibroScan vid slutbesök, kommer ett uppföljningsbesök att ordnas, om det - bedömt av utredaren - är nödvändigt. Vid detta uppföljningsbesök (3-4 veckor efter avslutad intervention) kan utredaren göra något eller alla av följande tester; fysisk undersökning, FibroScan, mätning av IOC, standard OGTT och blodprover, beroende på vad som bedöms vara nödvändigt för att undersöka eventuella seneffekter av insatsen, och vid behov ytterligare ett uppföljningsbesök efter ytterligare 1-3 månader. Om deltagaren hade steatos på båda MRS kommer deltagaren att erbjudas en remiss till Gastroenterologiska avdelningen för vidare utvärdering och behandling.

BIOBANK En forskningsbiobank kommer att upprättas vid Center for Clinical Metabolic Research vid Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup, Danmark, under experimenten för att lagra blodproven fram till analyser. Alla deltagare tilldelas ett provnummer och kommer på datablad och tuber endast att visas med provnummer. Fullständigt namn, personnummer och provnummer kommer att lagras separat. Efter att projektet är avslutat kommer biobanken att avslutas. Överskottsplasma kommer att lagras i en annan biobank i upp till 10 år efter avslutad studie, vid behov av omanalyser eller behov av ytterligare analyser. I det senare fallet krävs ett nytt godkännande av Regionala hälsoforskningsetiska kommittén. Biobankerna kommer att registreras hos Datatilsynet.

BERÄKNINGAR OCH STATISTIK Data kommer att bearbetas och presenteras med hjälp av standardbeskrivande statistik. Ytor under kurvorna (AUC) beräknas med hjälp av trapetsregeln. Jämförelse av normalfördelade data görs med hjälp av upprepade mätningar variansanalys med linjär blandad modellering med "individ" som slumpmässig faktor. Freidmans test kommer att användas för analys av icke-normalfördelade data. P-värden ≤0,05 accepteras som statistiskt signifikanta (signifikansnivå, α = 5%). Studiens effekt (1-β) är satt till 80%, där β (20%) är risken att acceptera en hypotes som är falsk.

Effektberäkning: Hansen et al. studerade en prednisolonbehandlad grupp av friska individer och fann en ökning av HOMA-IR på 1,6 (1,3±0,1 mot 2,9±0,3). Skillnaden är 1,6±SD, men värdet på detta SD har vi tyvärr inte. Bästa gissningen är att det är (max) 0,5. Det antas att interventionsgruppen som får två olika typer av placebo är jämförbar med baslinjevärdena i KB Hansens studie, både före och efter intervention, eftersom placebo förväntas inte förändra HOMA-IR. Och det antas att den prednisolonbehandlade gruppen är jämförbar med KB Hansens kohort efter behandling med prednisolon. Önskemålet är att uppnå en minskning av ökningen av HOMA-IR med 50 % vid intag av curcumin, vilket ger en minimal relevant skillnad på 0,8.

P-värden ≤ 0,05 accepteras som statistiskt signifikanta (α = 5%) och effekten är satt till 80%. Detta resulterar i en provstorlek på 7 i var och en av de tre behandlingsgrupperna. . Baserat på detta kommer vi att inkludera 9 i var och en av de tre behandlingsgrupperna, eftersom vi kan ha något mer varians i HOMA-IR i vår population jämfört med KH Hansens deltagare. Vid avhopp kommer vi att ta med nya deltagare tills vi har 12 fullföljare i varje grupp.

Den kontinuerliga glukosövervakningen ger data i upp till 14 dagar med glukosmätningar med frekventa intervall 24 timmar om dygnet. CGM kommer att spela in i minst 24 timmar innan intervention med prednisolon påbörjas. CGM-inspelningar anses vara framgångsrika om minst 80 % av sensordatan är tillgänglig för analys. Före analys kommer all data att granskas för tryckinducerade sensordämpningar. Från dessa data kommer följande beräkningar att göras: 1) Risken för hypoglykemi och hyperglykemi kommer att beräknas som det låga blodsockerindexet (LBGI) och det höga blodsockerindexet (HBGI) med hjälp av EasyGV-arbetsboken (www.phc.ox) .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) variabilitetskoefficient (SD/medelvärde för interstitiell glukosnivå), 3) SD, 4) procent av tiden i normoglykemiskt område (3,9-7,8 mmol/l) ), 5) procent av tiden i tre hyperglykemiska intervall (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) och 6) procent av tiden vid hypoglykemi (<3,9 mmol/l).

BIVERKNINGAR, RISKER OCH NACKDELAR FÖR DELTAGARE Curcumin är en polyfenolförening utvunnen från gurkmejaroten med mycket låg biotillgänglighet. Höga doser Meriva® har tolererats väl i försök på människor. De flesta studier har dock utförts med icke-formulerat traditionellt curcumin med lägre biotillgänglighet. Ändå har höga doser av icke-formulerat curcumin inte förknippats med allvarliga biverkningar, och tolereras generellt mycket väl i kliniska prövningar. Panahi et al gjorde en studie med NAFLD-patienter, med ~50 patienter som fick Meriva® 1000 mg dagligen i 8 veckor (motsvarande 200 mg curcumin). Det fanns inga rapporter om biverkningar, men 7 drar sig tillbaka på grund av uppfattningen om bristande effekter. Antiga et. al. gjorde en studie med Meriva® 2000 mg dagligen i 12 veckor, där endast en deltagare hade en biverkning (diarré), men förmodligen inte orsakad av Meriva® på grund av andra tecken på viral tillkomst67. Mazzolani gjorde en studie med 12 patienter som fick 1200 mg Meriva® per dag under 1 år utan rapporter om biverkningar. Di Pierro et al. gjorde en studie på överviktiga deltagare, med en hög dos av fosfatidylserin (en produkt mycket lik Meriva®) med rapporter om inga biverkningar.

Prednisolonbiverkningar är mycket väl beskrivna och vanligast är viktökning, hudavvikelser, ökade serumglukosnivåer, insulinresistens, ödem, elektrolytförändringar, myopati, osteoporos, infektioner, minskade symtom på infektioner, hematologiska abnormiteter, psykiatriska sjukdomar, humörförändringar , sömnstörningar, hyperlipidemi, hypertoni och hjärtsvikt. Men om deltagarna kommer att uppleva biverkningar är det osannolikt att de blir allvarliga, när de endast behandlas med 50 mg dagligen i 10 dagar, eftersom de är dos- och tidsberoende och med relevanta inklusions- och uteslutningskriterier tillämpade. Dessutom anses de alla vara fullt reversibla efter avslutad intervention.

En biverkning från behandling med orala kortikosteroider (t. Prednisolon) är förhöjd IOP som i sällsynta fall kan orsaka det synshotande tillståndet glaukom. I de flesta fall är förhöjd IOP asymptomatisk, varför det är viktigt att mäta hos patienten. IOP kan enkelt och enkelt mätas med en icare ic100 tonometer. Enheten är baserad på en rebound-mätprincip som inte kräver några droppar, luft eller specialkunskaper för dess användning, och därför inte förknippas med några risker eller komplikationer. IOP mäts 3 gånger i varje öga och medelvärdet beräknas. Om detta är förhöjt kommer patienten att ses av en ögonläkare.

Under och direkt efter prednisolonbehandling är deltagarna mer benägna att få infektioner och har sannolikt färre symtom på infektioner. Deltagarna kommer att tillfrågas om sitt välbefinnande och symtom på infektion flera gånger under försöket.

Om deltagaren inkluderas under covid19-pandemin tillämpas flera extra restriktioner och bedömningar i studien, på grund av den möjliga ökade risken för ett allvarligt covid19-förlopp vid prednisolonbehandling. Detta tillämpas endast för att vidta extraordinära försiktighetsåtgärder. Information om dessa begränsningar och bedömningar finns i de relevanta delarna av detta protokoll. Deltagarna instrueras noggrant i relevanta ändringar i deltagarinformationsdokumenten innan screening.

Abstinenssymtom (efter prednisolonbehandling) är oftast trötthet, svaghet, buksmärtor, anorexi, illamående eller kräkningar. På grund av den korta behandlingstiden och den relativt låga dosen är det mycket osannolikt att dessa symtom kommer att uppstå, men deltagarna kommer att tillfrågas om dessa symtom vid telefonsamtalet två till fyra dagar efter sista behandlingsdagen.

MRS är säkert och inte kopplat till obehag eller smärta. Skannern kommer att göra högt ljud under skanning, men deltagaren kommer att bära ordentligt hörselskydd. Vissa deltagare kan uppleva klaustrofobi under skanningen. Om deltagaren har steatos på båda MRS kommer denne att erbjudas en remiss till Gastroenterologiska avdelningen.

Penetrationer av hud (blodpunktion och intravenös kateterinsättning och insättning av sensor för kontinuerlig glukosövervakning) är förknippade med lindriga obehag och risk för hematom. En teoretisk komplikation till hudpenetration är ytlig flebit. Tillståndet är inte farligt och kommer att behandlas med antibiotika om några tecken på infektion finns. Risken för ytlig flebit är liten och minimeras genom att följa kliniska standarder för införande av intravaskulära katetrar inklusive dubbel avtorkning av den involverade huden med desinficerande alkohol och andra sterila procedurer.

Den totala blodförlusten kommer att uppgå till cirka 365 ml fördelat på minst 2 veckor, vilket inte på något sätt är skadligt för deltagaren. Endast deltagare med hemoglobin >7,5 mmol/l kan delta och alla deltagare erbjuds järnbehandling efter försöket.

DELTAGARE FYSISK OCH MENTAL INTEGRITET OCH SEKRETESS Information om deltagare i projektet kommer att skyddas i enlighet med tillämpliga lagar i Danmark inklusive lagen om behandling av personuppgifter. Vi kommer att söka godkännande av protokollet av det danska "Datatilsynet" via Region Hovedstaden i Danmark. Rättegången kommer att följa reglerna i EU:s allmänna dataskyddsförordning.

Protokollet överensstämmer med Helsingforsdeklarationen (sjunde revideringen 2013).

DRIFTSKOSTNADER OCH EKONOMI Projektet stöds för närvarande inte av några medicinska företag och den ansvariga läkaren för projektet har inga ekonomiska anknytningar till privata företag, stiftelser eller liknande med intressen i forskningsprojektet. När finansiering för projektet är på plats kommer de forskningsetiska kommittéerna att meddelas.

TILLGÄNGLIGHET PÅ DATA FÖR DELTAGARE Alla deltagare garanteras tillgång till mer information om projektet. Kontakt: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Centrum för klinisk metabolisk forskning, Gentofte sjukhus, DK-2900 Hellerup; e-post: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Telefon: +45 20911792.

AVBESTÄMMELSE AV RÄTTSÖKNING Varje deltagare kan när som helst dras ur prövningen, om utredaren finner det osäkert för deltagaren att fortsätta. Deltagaren kan också dras ur om deltagaren uppfyller något av uteslutningskriterierna, om efterlevnaden är otillräcklig (om deltagaren har missat mer än ¼ av planerade doser, kontrolleras vid telefonsamtal dag 5, 6 eller 7 under interventionsperioden och kl. besöket vid slutet av interventionen) utvärderas av utredaren, eller om exceptionella omständigheter gör det omöjligt att slutföra studien. Likaså kommer varje extraordinär händelse som gör det omöjligt att avsluta projektet att resultera i att pågående experiment avslutas. I samtliga fall kommer deltagaren att informeras om beslutet och anledningen till det. Deltagaren kan, när som helst under försöket, frivilligt avbryta deltagandet. Vid avhopp kommer vi att ta med nya deltagare tills vi har 12 fullföljare i varje grupp.

FORSKNINGSGRUPPEN Pernille Høgh Hellmann MD, Jonatan Ising Bagger PhD MD, Katrine Bagge Hansen PhD MD, Professor Tina Vilsbøll DMSc MD, Professor Filip Krag Knop PhD, MD

REKRYTERING AV DELTAGARE Deltagare rekryteras genom följande metoder: 1) Annonsering i tidningar eller lokaltidningar eller på www.forsøgsperson.dk. 2) Annons genom flygblad och affischer. 3) Deltagare som tidigare deltagit i studier på institutionen och gett samtycke till att de vill bli kontaktade på nytt angående deltagande i nya studier på institutionen.

Deltagare som svarat på annonser kommer att få skriftlig information på e-post eller vanlig post, vilket som helst. Alla deltagare kommer också att få broschyren "Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" från den etiska kommittén i Danmark, augusti 2014.

Efter minst två dagar kommer deltagaren att kontaktas per telefon och tillfrågas om han vill delta i studien. Om deltagaren har några frågor kommer dessa att besvaras så utförligt som möjligt. Om deltagaren är intresserad av att delta schemaläggs tid och plats för informationsbesöket. Under telefonsamtalet informeras deltagaren om möjligheten att ha sällskap av egen val vid alla besök under försöket.