Vliv kurkuminu na vývoj jaterní inzulínové rezistence vyvolané prednisolonem (CURPRED)

CÍLE STUDIE Cílem této studie je zjistit, zda požití kurkuminu zabrání jaterní inzulinové rezistenci (hodnoceno homeostatickým modelovým hodnocením inzulinové rezistence (HOMA-IR)) vyvolané krátkodobým perorálním podáváním glukokortikoidů (prednisolonu) u pacientů s nadváhou a obezitou účastníků.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Zvyšující se incidence a prevalence obezity a jejích komorbidit vyžaduje výzkum v oblasti prevence těchto onemocnění. Progrese k inzulínové rezistenci a zvýšení hladiny cukru v krvi (tj. prediabetes) a nakonec diabetes 2. typu (T2D) při obezitě se předpokládá, že je způsoben různými faktory, z nichž se zdá, že zánět nízkého stupně v tukové tkáni a tkáni kosterního svalstva způsobuje inzulínovou rezistenci a spouští metabolickou deterioraci směrem k fenotypu diabetu 2. typu. Kurkumin, polyfenolická sloučenina, kterou lze extrahovat z kořene kurkumy, prokázalo protizánětlivé vlastnosti ve studiích in vitro i na zvířatech. Kromě toho studie na zvířatech ukazují, že kurkumin je modulátorem složení střevní mikroflóry v metabolicky prospěšném směru. Studie ukázaly pozitivní výsledky, pokud jde o snížení jaterní inzulínové rezistence pomocí kurkuminu u hlodavců a lidí (měřeno pomocí HOMA-IR), a další klinická studie ukázala, že kurkumin může zabránit zhoršení HOMA-IR a rozvoji T2D u prediabetické populace.

Glukokortikoidy jsou skupinou často používaných sloučenin, předepisovaných pro širokou škálu onemocnění a mají závažné metabolické vedlejší účinky, jako je inzulínová rezistence, T2D a nealkoholické ztučnění jater. Zajímavé je, že kurkumin, fenolická sloučenina extrahovaná z kořene kurkumy, a analogy kurkuminu ve studiích na hlodavcích zlepšují „dysmetabolismus“ vyvolaný glukokortikoidy, ale neexistují žádné údaje o lidech. Také výsledky studií in vitro a in vivo s kurkuminem prokázaly slibné účinky v prevenci rozvoje NAFLD, ale chybí solidní údaje o lidech. Vzhledem k dočasným účinkům na metabolismus glukózy lze krátkodobou léčbu glukokortikoidy použít jako vyšetřovací model těchto metabolických změn. Předchozí studie z výzkumné jednotky provádějící současnou studii použily toto nastavení ke zkoumání změn v homeostáze glukózy, inkretinových hormonů a inzulínové rezistence. Dvě různé studie na myších naznačují, že kurkumin by mohl být prospěšný, pokud jde o prevenci metabolických změn spojených se systémovou léčbou glukokortikoidy, ale žádné studie na lidech nezkoumaly, zda kurkumin může zabránit zvýšení HOMA-IR vyvolanému glukokortikoidy.

Cílem studie je prozkoumat účinky kurkuminu na metabolické změny způsobené krátkodobým systémovým prednisolonem ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u jedinců s nadváhou a obezitou.

STUDOVAT DESIGN

Zúčastnilo se 27 jedinců s nadváhou a obezitou bez diabetu

METODY

V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii podstoupí způsobilí účastníci základní hodnocení, než budou randomizováni k jedné z následujících intervencí: 1) Dvě tablety kurkuminu (každá tableta obsahuje 100 mg kurkuminu) dvakrát denně za 11 dní a 50 mg prednisolonu jednou denně za 10 dní (kapsle); 2) dvě tablety placebo-kurkumin dvakrát denně po 11 dnech a 50 mg prednisolonu jednou denně po 10 dnech (kapsle); 3) dvě tablety placebo-kurkumin dvakrát denně po 11 dnech a jedna kapsle placebo-prednisolon jednou denně po 10 dnech. Na konci 11denního intervenčního období budou provedena hodnocení na konci intervence (obdobná jako základní hodnocení). V případě potřeby bude provedena následná návštěva.

Informační schůzka a prověřování Před jakýmikoli procedurami souvisejícími s protokolem bude uspořádána informační schůzka, na které budou účastníci informováni o možnosti přivést na návštěvu osobu dle vlastního výběru. Informační schůzka probíhá v nerušeném a důvěrném prostředí. Místnost je pro tento účel vyhrazena a nikdo do jednání nebude zasahovat. Není možné, aby do místnosti nahlíželi ostatní zaměstnanci oddělení. Během tohoto setkání člen výzkumné skupiny vysvětlí účel, postupy a možná rizika studie. Člen výzkumné skupiny bude mít náležitou kvalifikaci, pokud jde o lékařské znalosti, vhled do konkrétního projektu a komunikační dovednosti. Nejprve je třeba zdůraznit, že projekt je biomedicínským pokusem. Poté následuje ústní informace o projektu na základě písemné informace. Otázky budou zodpovězeny co nejpodrobněji. Účastník bude informován, že na vyhodnocení účasti je možné mít minimálně 48 hodin na základě ústní informace. Pokud si nepřeje čas na vyhodnocení účasti, lze získat informovaný souhlas. Pokud bude chtít čas na vyhodnocení účasti, bude sjednána nová schůzka minimálně 48 hodin od informační schůzky. Po obdržení informovaného souhlasu lze provést screening, a to buď tentýž den, nebo jiný den, maximálně však čtyři týdny po obdržení informovaného souhlasu. Účastník bude informován, že písemný souhlas je možné odvolat kdykoli před zahájením studie nebo v jejím průběhu. V případě, že budou během zkoušky zjištěny významné informace o zdraví účastníků, bude mít účastník možnost tyto informace odmítnout. Informace o této volbě je potvrzena ve formuláři informovaného souhlasu.

Pokud chce účastník vědět o výsledcích studie a možných důsledcích pro účastníka, bude mít právo získat tyto informace po skončení studie Při screeningu bude změřena výška a tělesná hmotnost, léky a anamnéza budou zaznamenávány, budou odebrány vzorky krve pro stanovení plazmatických/sérových koncentrací hormonu stimulujícího štítnou žlázu, kreatininu, kreatinkinázy, elektrolytů, aspartátaminotransferázy (ASAT), alaninaminotransferázy (ALAT), laktátdehydrogenázy, alkalické fosfatázy, albuminu, bilirubinu, Bude měřena gama-glutamyltransferáza, markery virové hepatitidy, počet krevních destiček, feritin a hemoglobin a poměr albumin-kreatinin v moči. Bude provedeno fyzikální vyšetření včetně vyhodnocení krevního tlaku a tepové frekvence. Alkoholické návyky budou hodnoceny na základě dotazníku The Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT) a kvantifikace týdenního množství alkoholu. Bude vyplněn bezpečnostní kontrolní seznam MR a bude poskytnut informační list MR. Pokud nejsou splněna všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií, data pro základní hodnocení a randomizační návštěvu budou naplánována do 6 týdnů od screeningové návštěvy. Účastník bude instruován, aby nekonzumoval potraviny obsahující kurkumin denně od screeningu až do konce zkoušky.

Základní hodnocení a randomizační návštěva

Pokud je účastník zahrnut během pandemie COVID19, zavolá se den před návštěvou a zeptá se na nedávné příznaky infekce, kontakty na lidi s příznaky COVID19 nebo lidi s pozitivním testem na COVID19.

Zařazení jedinci podstoupí MRS jater (naplánováno co nejblíže k randomizační návštěvě). Před zahájením intervence bude provedena randomizační návštěva i MRS. U MRS jsou účastníci umístěni ve vodorovné poloze. Během MRS bude posouzena spektroskopie jater a proveden odhad viscerální tukové tkáně a podkožní tukové tkáně.

Během posledního týdne před randomizací subjekt odebere vzorek stolice pro stanovení počtu a podtypu střevních bakterií. Vzorky stolice si účastník odebere doma. Před defekací se na toaletu umístí jednorázový sběrač, odkud se stolice přenese do zkumavky, která se ihned přenese do transportního kontejneru a umístí při -20°C do mrazáku pacienta. Před přepravou do nemocnice Gentofte se přepravní nádoba přemístí do chladicího vaku a při příjezdu do nemocnice Gentofte se přepravní nádoba (se zkumavkou na vzorky) okamžitě uloží při teplotě -80 °C pro pozdější analýzu. To zahrnuje extrakci DNA, přípravu knihovny, sekvenování MiSeq 16S rRNA a analýzu mikroflóry (relativní množství, diverzita alfa/beta, vazba na fenotyp, který nás zajímá).

Při randomizační návštěvě se účastník setká v laboratoři kolem 8:00 po 10 hodinách hladovění (včetně jakýchkoli léků) a zdržení se užívání tabákových nebo nikotinových doplňků. Účastník smí pít vodu do 8 hodin před setkáním na oddělení. Kromě toho bude účastník požádán, aby se dva dny před návštěvou vyvaroval nadměrné konzumace alkoholu (více než 5 jednotek alkoholu denně) a namáhavého cvičení, a bude mu instruován, aby používal nenáročné způsoby dopravy do výzkumného zařízení. Budou provedeny následující postupy:

Pokud je testovací den během pandemie COVID19, je účastník testován na Sars-Cov2 stěrem v orofaryngu pro bezprostřední analýzu PCR.

1. Bude odebrán vzorek moči nalačno a účastník je požádán, aby úplně vyprázdnil močový měchýř
2. Budou odebrány vzorky krve nalačno (kostní markery, sérové ​​markery rozpadu svalů, biomarkery NASH a fibrózy, fibroblastové růstové faktory, triglyceridy, cholesterol, jaterní parametry, HbA1c, zánětlivé markery, adipokiny, kreatinin, hemoglobin) v množství 25 ml.
3. FibroScan: Účastník bude ležet v poloze na zádech po dobu přibližně 10 minut, během kterých je na pravou stranu těla pod žebry aplikována sonda využívající smykové vlny a ultrazvuk.
4. Měření krevního tlaku, srdeční frekvence, tělesné hmotnosti a obvodu boků a pasu.
5. Den před randomizací je rozdán dotazník týkající se příjmu kalorií a fyzické aktivity
6. IOP se měří tonometrem icare ic100.
7. Jedna kanyla bude zavedena do kubitální žíly pro odběr vzorků krve. Předloktí, ze kterého se odebírají vzorky krve, bude po celou dobu experimentu zabaleno do vyhřívací přikrývky (42 °C) (pro arterializaci žilní krve).
8. Vzorky krve (pro analýzu celkových aminokyselin, střevních hormonů, glukózy, glukagonu, inzulínu, C-peptidu, močoviny, FFA) budou měřeny během OGTT (viz tabulka 1).
9. V čase 0 min účastník požije 75 g bezvodé glukózy rozpuštěné ve 300 ml vody po dobu 5 minut.
10. V čase 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 a po jídle ad libitum bude pomocí VAS měřen hlad, sytost, sytost a potenciální spotřeba potravy
11. Během poslední hodiny (čas 180 min - 240 min) bude měřena REE v poloze na zádech nepřímou kalorimetrií ke stanovení spotřeby kyslíku (V02) a produkce oxidu uhličitého (VC02). Bude použit průtokový analyzátor plynu, jak bylo popsáno výše.
12. V čase 240 minut bude subjekt požádán, aby poskytl nový vzorek moči pro měření koncentrace močoviny. Účastník bude požádán, aby úplně vyprázdnil močový měchýř. Bude měřen objem moči.
13. V čase ~250 minut účastník požije standardizované ad libitní jídlo skládající se z mletého masa, těstovin, kukuřice, mrkve, papriky, smetany, soli a pepře (50 % energie (E) % sacharidů, 37 E % tuku, 13 E % protein). Účastník bude instruován, aby jedl co nejvíce, dokud se nebude cítit pohodlně nasycen. Jídlo by mělo být zkonzumováno maximálně do 30 minut a na konci jídla se zaznamená čas strávený jídlem, váha jídla a celkové množství spotřebované energie.
14. Na paži účastníka bude aplikován kontinuální monitor glukózy. Senzor je zaslepený, což znamená, že účastník nevidí své odchylky glykémie během 14denního období měření.

Na konci randomizační návštěvy bude účastník náhodně zařazen do jedné ze tří intervencí (1:1:1):

1. Dvě tablety kurkuminu (odpovídající 200 mg) dvakrát denně ode dne 1 do dne 11 a tobolka prednisolonu 50 mg (perorálně) jednou denně ode dne 2 do dne 11
2. Dvě tablety placebo-kurkumin dvakrát denně od 1. do 11. dne a tobolka prednisolonu 50 mg jednou denně od 2. do 11. dne, popř.
3. Dvě tablety placebo-kurkumin dvakrát denně od 1. do 11. dne a placebo-prednisolonová kapsle jednou denně od 2. dne do 11. dne Tablety s kurkuminem a placebem-kurkuminem budou vypadat identicky a objeví se kapsle s prednisolonem nebo placebem-prednisolonem identické.

Dodavatel kurkuminu bude také vyrábět placebo-kurkuminové tablety (Indena Aps, Milán, Itálie). Lékárna regionu H bude zodpovědná za výrobu a dodávku prednisolonu a placeba-prednisolonu. Nezaslepený personál pracoviště bude odpovědný za označení a zaslepení kurkuminových a placebo-kurkuminových tablet a kapslí prednisolonu a placeba-prednisolonu před začátkem období intervence. Osoba, která se jinak neúčastní studie, vygeneruje randomizační kód pomocí generátoru náhodných seznamů. Randomizační seznam s randomizačními čísly a odpovídající léčbou sestaví nezaslepený personál pracoviště. Seznam s randomizačním číslem a odpovídající balíčky s čísly vytvoří nezaslepený personál pracoviště, takže zaslepený personál pracoviště přiděluje randomizační číslo pouze v den randomizace. Seznam s informacemi o randomizačním čísle a odpovídající léčbě bude uchováván v Centru klinického metabolického výzkumu v Gentofte Hospital. Pokud se u účastníka objeví nežádoucí příhody (AE), které vyžadují znalost obsahu intervence, seznam ukáže, zda má pacient nějaké aktivní složky. Pokud je účastník vyloučen ze studie před návštěvou na konci intervence, bude nový subjekt zařazen do stejné léčebné větve převzetím randomizačního čísla.

Intervenční období Pokud byl účastník testován na infekci Sars-Cov2 při randomizační návštěvě, musí být tento test před zahájením intervence negativní. Pokud je účastník zahrnut během pandemie COVID19, telefonický hovor se uskuteční den před zahájením intervence, aby bylo zajištěno, že budou dodrženy následující pokyny: Pokud má účastník příznaky COVID19 během posledních sedmi dnů před zahájením intervence nebo měl úzký kontakt s Pacienti s COVID19, intervence nebude zahájena.

Intervence začne brzy po základní MRS a randomizační návštěvě. Během intervenčního období každý účastník vyplní mlékárnu, aby měl přehled o jakékoli nové souběžné medikaci, dodržování předpisů a možných AE. Účastník bude požádán, aby dodržoval alkoholické a kuřácké návyky, které mohl mít před screeningem, a tudíž nekonzumoval více než 21 jednotek alkoholu týdně. Kromě toho budou požádáni, aby během jedné noci nespotřebovali více než 5 jednotek. Účastník bude požádán, aby během intervenčního období udržoval úroveň fyzické aktivity před intervencí. Účastník bude informován, že pokud pocítí větší hlad než obvykle, smí se najíst navíc. V den 5, 6 nebo 7 v období intervence obdrží účastník telefonický hovor od zkoušejícího nebo jiného pověřeného personálu na místě, kde budou zkontrolovány AE, souběžná medikace a kompliance a zodpoví případné dotazy účastníka. Kromě toho jsou účastníci instruováni, aby v případě jakýchkoli dotazů nebo neúnosných vedlejších účinků kontaktovali zkoušejícího nebo jiné pověřené pracovníky pracoviště.

Tablety a kapsle se přednostně užívají s jídlem a malou sklenicí vody. Pokud by účastník zapomněl užít dávku kurkuminu/placeba kurkuminu, může být požit až 6 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud dojde k vynechání dávky a další je plánována do 6 hodin, dávka by měla být vynechána a událost musí být zaznamenána do deníku. Pokud by účastník zapomněl užít dávku prednisolonu/placebo-prednisolonu, může být požit až 12 hodin před další dávkou. Pokud dojde k vynechání dávky a další je plánována během následujících 12 hodin, dávka by měla projít a událost musí být zaznamenána do deníku.

Pokud je účastník zahrnut během pandemie COVID19: Účastník je instruován, aby dodržoval sociální odstup a byl si vědom příznaků COVID19 a v případě jakýchkoliv příznaků během intervenčního období nebo pokud měl blízký kontakt s osobou, která měl pozitivní test Sars-Cov2 a v tomto případě okamžitě ukončit příjem intervence a izolovat se.

Hodnocení a návštěva na konci intervence Návštěva na konci intervence bude naplánována na 12. den po zahájení intervence. Pokud je účastník zahrnut během pandemie COVID19, zavolá se den před návštěvou a zeptá se na nedávné příznaky COVID19, nedávné kontakty na lidi s příznaky COVID19 nebo lidi s pozitivním testem na COVID19.

Odběr vzorků stolice a MRS budou provedeny v období kolem návštěvy na konci intervence a budou provedeny tak, jak je popsáno výše v části „základní hodnocení a randomizační návštěva“. Postupy během návštěvy na konci intervence jsou podobné těm, které jsou popsány výše v části „Výchozí hodnocení a randomizační návštěva“. Během tohoto dne také lékař z výzkumného týmu provede fyzikální vyšetření, aby se ověřil jakýkoli účinek intervence kurkuminu, a odeberou se další vzorky krve (identické se vzorky při screeningové návštěvě, kromě markerů virové hepatitidy) ( což oproti randomizační návštěvě přidá dalších 5 ml vzorků krve) a změří se poměr albuminu a kreatininu v moči. Senzor kontinuálního monitoru glukózy se odstraní z horní části paže účastníka a data ze senzoru se přenesou do vhodného softwarového programu. Opět platí, že dotazník týkající se příjmu kalorií a fyzické aktivity je rozdán den před koncem intervence. Compliance bude hodnocena (pokud je compliance nedostatečná (vynechání více než ¼ plánovaných dávek), účastník neprojde hodnocením na konci intervence). Pokud je účastník zahrnut během pandemie COVID19, je instruován, aby pokračoval v sociálním distancování po dobu tří dnů po ukončení návštěvy.

Následný telefonát a návštěva Mezi dvěma a čtyřmi dny po posledním dnu léčby obdrží účastník telefonický hovor, kde bude účastník dotázán na abstinenční příznaky a symptomy COVID19. Z důvodu COVID19 se uskuteční další telefonický hovor v den 5-8 po návštěvě na konci intervence.

Pokud účastník pociťuje jakýkoli druh abstinenčních příznaků (únava, slabost, bolesti břicha, anorexie, nevolnost nebo zvracení) nebo měl jakékoli příznaky probíhající infekce po ukončení intervence, je vytvořen plán opatření. Na základě fyzikálního vyšetření, krevních testů, výsledků kontinuálního monitorování glukózy, MRS a FibroScanu při návštěvě na konci intervence bude uspořádána následná návštěva, bude-li to – posouzeno zkoušejícím – nutné. Při této následné návštěvě (3-4 týdny po ukončení intervence) může zkoušející provést kterýkoli nebo všechny z následujících testů; fyzikální vyšetření, FibroScan, měření IOC, standardní OGTT a krevní testy, podle toho, co je považováno za nezbytné, aby se prozkoumaly případné pozdní účinky intervence, a pokud je to nutné, další následná návštěva po dalších 1-3 měsících. Pokud měl účastník steatózu na obou MRS, bude účastníkovi nabídnuto doporučení na Gastroenterologické oddělení k dalšímu vyhodnocení a léčbě.

BIOBANK Výzkumná biobanka bude zřízena v Centru pro klinický metabolický výzkum v Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup, Dánsko, během experimentů pro uchování krevních testů až do analýzy. Všem účastníkům je přiděleno zkušební číslo a na technických listech a zkumavkách bude uvedeno pouze zkušební číslo. Celé jméno, rodné číslo a zkušební číslo budou uloženy odděleně. Po dokončení projektu bude biobanka ukončena. Přebytečná plazma bude uchovávána v jiné biobance po dobu až 10 let po ukončení studie pro případ potřeby reanalýz nebo potřeby dalších analýz. V posledně uvedeném případě je vyžadován nový souhlas Etického výboru pro výzkum v oblasti zdraví. Biobanky budou registrovány u Datatilsynet.

VÝPOČTY A STATISTIKY Data budou zpracována a prezentována s využitím standardní popisné statistiky. Plochy pod křivkami (AUC) se vypočítávají pomocí lichoběžníkového pravidla. Porovnání normálně rozložených dat se provádí pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření pomocí lineárního smíšeného modelování s "individuálním" jako náhodným faktorem. Freidmanův test bude použit pro analýzu nenormálně distribuovaných dat. Hodnoty P ≤0,05 jsou přijímány jako statisticky významné (hladina významnosti, α = 5 %). Síla studie (1-β) je nastavena na 80 %, kde β (20 %) je riziko přijetí hypotézy, která je nepravdivá.

Výpočet výkonu: Hansen et al. studovali skupinu zdravých jedinců léčených prednisolonem a zjistili zvýšení HOMA-IR o 1,6 (1,3±0,1 vs. 2,9±0,3). Rozdíl je 1,6±SD, ale hodnotu tohoto SD bohužel nemáme. Nejlepší odhad je, že je to (maximálně) 0,5. Předpokládá se, že intervenční skupina, která dostávala dva různé druhy placeba, je srovnatelná s výchozími hodnotami ve studii KB Hansens, a to před i po intervenci, protože placebo podle očekávání nezmění HOMA-IR. A předpokládá se, že skupina léčená prednisolonem je po léčbě prednisolonem srovnatelná s kohortou KB Hansens. Přáním je dosáhnout snížení nárůstu HOMA-IR o 50 % při požití kurkuminu, což dává minimální relevantní rozdíl 0,8.

Hodnoty P ≤ 0,05 jsou akceptovány jako statisticky významné (α = 5 %) a síla je nastavena na 80 %. To vede k velikosti vzorku 7 v každé ze tří léčených skupin. . Na základě toho zahrneme 9 do každé ze tří léčebných skupin, protože bychom mohli mít o něco větší rozptyl v HOMA-IR v naší populaci ve srovnání s účastníky KH Hansen. V případě výpadků zařadíme nové účastníky, dokud nebudeme mít v každé skupině 12 úplných.

Nepřetržité monitorování glukózy bude poskytovat údaje po dobu až 14 dnů s měřením glukózy v častých intervalech 24 hodin denně. CGM bude zaznamenávat nejméně 24 hodin před zahájením intervence s prednisolonem. Záznamy CGM jsou považovány za úspěšné, pokud je pro analýzu k dispozici alespoň 80 % dat senzoru. Před analýzou budou všechna data zkontrolována na tlakem vyvolané útlumy snímače. Z těchto údajů budou provedeny následující výpočty: 1) Riziko hypoglykémie a hyperglykémie bude vypočteno jako index nízké hladiny glukózy v krvi (LBGI) a index vysoké hladiny glukózy v krvi (HBGI) pomocí sešitu EasyGV (www.phc.ox .ac.uk/research/technology-outputs/easygv) 2) koeficient variability (SD/průměrná hladina intersticiální glukózy), 3) SD, 4) procento času v normoglykemickém rozmezí (3,9-7,8 mmol/l ), 5) procento času ve třech hyperglykemických rozmezích (7,9-10 mmol/l, 10,1-13,9 mmol/l, >13,9 mmol/l) a 6) procento času při hypoglykémii (<3,9 mmol/l).

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY, RIZIKA A NEVÝHODY PRO ÚČASTNÍKY Kurkumin je polyfenolická sloučenina extrahovaná z kořene kurkumy s velmi nízkou biologickou dostupností. Vysoké dávky Merivy® byly ve studiích na lidech dobře tolerovány. Většina studií však byla provedena s neformulovaným tradičním kurkuminem s nižší biologickou dostupností. Nicméně vysoké dávky neformulovaného kurkuminu nebyly spojeny se závažnými vedlejšími účinky a v klinických studiích jsou obecně velmi dobře tolerovány. Panahi et al provedli studii s pacienty s NAFLD, přičemž ~50 pacientů dostávalo Meriva® 1000 mg denně po dobu 8 týdnů (což odpovídá 200 mg kurkuminu). Neobjevily se žádné zprávy o vedlejších účincích, ale 7 odstoupilo kvůli pocitu nedostatku účinků. Antiga et. al. provedli studii s Merivou® 2000 mg denně po dobu 12 týdnů, přičemž pouze jeden účastník měl jednu nežádoucí příhodu (průjem), ale pravděpodobně nebyl způsoben Merivou® kvůli jiným známkám virové geneze67. Mazzolani provedl studii s 12 pacienty, kteří dostávali 1 200 mg Merivy® denně po dobu 1 roku, přičemž nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Di Pierre a kol. provedli studii na účastnících s nadváhou, s vysokou dávkou fosfatidylserinu (produkt velmi podobný Merivě®) se zprávami o žádných vedlejších účincích.

Nežádoucí účinky prednisolonu jsou velmi dobře popsány a nejčastěji jsou přírůstek hmotnosti, kožní abnormality, zvýšená hladina glukózy v séru, inzulínová rezistence, edém, porucha elektrolytů, myopatie, osteoporóza, infekce, snížení příznaků infekcí, hematologické abnormality, psychiatrická onemocnění, změny nálady poruchy spánku, hyperlipidémie, hypertenze a srdeční selhání. Pokud však účastníci zaznamenají vedlejší účinky, je nepravděpodobné, že budou závažné, pokud budou léčeni pouze 50 mg denně po dobu 10 dnů, protože jsou závislé na dávce a čase a při použití příslušných kritérií pro zařazení a vyloučení. Kromě toho jsou všechny považovány za plně reverzibilní po ukončení intervence.

Nežádoucí účinek léčby perorálními kortikosteroidy (např. Prednisolon) je zvýšený IOP, který může ve vzácných případech způsobit stav ohrožující zrak, glaukom. Ve většině případů je zvýšený IOP asymptomatický, a proto je důležité jej u pacienta měřit. IOP lze jednoduše a snadno měřit tonometrem icare ic100. Zařízení je založeno na principu měření odrazu, který nevyžaduje žádné kapky, vzduch nebo speciální dovednosti pro jeho použití, a proto není spojen s žádným rizikem nebo komplikacemi. IOP se měří 3krát v každém oku a vypočítá se průměr. Pokud je tato zvýšená, pacient bude vyšetřen oftalmologem.

Během a těsně po léčbě prednisolonem jsou účastníci náchylnější k infekcím a pravděpodobně budou mít méně příznaků infekcí. Účastníci budou během zkoušky několikrát dotázáni na jejich pohodu a příznaky infekce.

Pokud je účastník zahrnut během pandemie COVID19, platí ve studii několik dalších omezení a hodnocení z důvodu možného zvýšeného rizika závažného průběhu COVID19 v případě léčby prednisolonem. To platí pouze pro přijetí mimořádných opatření. Informace o těchto omezeních a hodnoceních jsou uvedeny v příslušných částech tohoto protokolu. Účastníci jsou před promítáním důkladně poučeni o příslušných změnách v informačních dokumentech účastníka.

Abstinenčními příznaky (po léčbě prednisolonem) jsou nejčastěji únava, slabost, bolesti břicha, anorexie, nevolnost nebo zvracení. Vzhledem ke krátké době léčby a relativně nízké dávce je velmi nepravděpodobné, že se tyto symptomy objeví, ale účastníci budou na tyto symptomy dotázáni při telefonickém hovoru dva až čtyři dny po posledním dni léčby.

MRS je bezpečná a není spojena s nepohodlím nebo bolestí. Skener bude při skenování vydávat hlasitý zvuk, ale účastník bude nosit správnou ochranu sluchu. Někteří účastníci mohou během skenování zaznamenat klaustrofobii. Pokud má účastník steatózu na obou MRS, bude mu nabídnuto doporučení na Gastroenterologickou kliniku.

Průniky kůží (propíchnutí krve a zavedení nitrožilního katétru a zavedení senzoru pro kontinuální monitorování glukózy) jsou spojeny s mírným diskomfortem a rizikem hematomů. Teoretickou komplikací pronikání kůží je povrchová flebitida. Tento stav není nebezpečný a bude léčen antibiotiky, pokud budou přítomny jakékoli známky infekce. Riziko povrchové flebitidy je malé a minimalizované dodržováním klinických standardů pro zavádění intravaskulárních katétrů včetně dvojitého otírání postižené kůže dezinfekčním alkoholem a dalších sterilních postupů.

Celková ztráta krve bude činit přibližně 365 ml rozdělených do minimálně 2 týdnů, což není pro účastníka nijak škodlivé. Zúčastnit se mohou pouze účastníci s hemoglobinem > 7,5 mmol/l a všem účastníkům je po testu nabídnuta léčba železem.

ÚČASTNÍCI FYZICKÁ A DUŠEVNÍ INTEGRITA A SOUKROMÍ Informace týkající se účastníků projektu budou chráněny v souladu s platnými zákony Dánska, včetně zákona o zpracování osobních údajů. Budeme usilovat o schválení protokolu dánským „Datatilsynet“ prostřednictvím regionu hlavního města Dánska. Zkouška se bude řídit pravidly obecného nařízení Evropské unie o ochraně osobních údajů.

Protokol je v souladu s Helsinskou deklarací (sedmá revize 2013).

PROVOZNÍ NÁKLADY A EKONOMIKA Projekt není v současné době podporován žádnými lékařskými společnostmi a odpovědný lékař projektu není ekonomicky propojen se soukromými společnostmi, nadacemi apod. se zájmy na výzkumném projektu. Jakmile bude financování projektu zajištěno, budou informovány etické komise pro výzkum.

DOSTUPNOST ÚDAJŮ PRO ÚČASTNÍKY Všichni účastníci mají zaručen přístup k více informacím o projektu. Kontakt: Dr. Pernille Høgh Hellmann, MD, Centrum pro klinický metabolický výzkum, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup; e-mail: pernille.hoegh.hellmann@regionh.dk; Telefon: +45 20911792.

PŘERUŠENÍ ZKOUŠKY Kterýkoli účastník může být ze zkoušky kdykoli odvolán v případě, že vyšetřovatel shledá, že pro účastníka není bezpečné pokračovat. Účastník může být také odvolán, pokud účastník splňuje některé z vylučovacích kritérií, pokud je splnění nedostatečné (pokud účastník vynechal více než ¼ plánovaných dávek, kontrolováno telefonicky 5., 6. nebo 7. den v období intervence a v návštěva na konci intervence) hodnocená zkoušejícím, nebo v případě, že výjimečné okolnosti znemožní dokončení studie. Stejně tak jakákoli mimořádná událost, která znemožní dokončení projektu, bude mít za následek ukončení probíhajících experimentů. Ve všech případech bude účastník informován o rozhodnutí a důvodu. Účastník může kdykoli během zkušebního řízení dobrovolně ukončit účast. V případě výpadků zařadíme nové účastníky, dokud nebudeme mít v každé skupině 12 úplných.

VÝZKUMNÁ SKUPINA MUDr. Pernille Høgh Hellmann, MUDr. Jonatan Ising Bagger PhD, MUDr. Katrine Bagge Hansen PhD, profesorka MUDr. Tina Vilsbøll, MUDr. Filip Krag Knop PhD

NÁBOR ÚČASTNÍKŮ Účastníci se získávají pomocí následujících metod: 1) Inzerce v novinách nebo místních novinách nebo na www.forsøgsperson.dk. 2) Inzerce prostřednictvím letáků a plakátů. 3) Účastníci, kteří se v minulosti účastnili studia na katedře a dali souhlas s tím, aby byli znovu kontaktováni v souvislosti s účastí na novém studiu na katedře.

Účastníci, kteří odpověděli na inzeráty, obdrží písemné informace e-mailem nebo klasickou poštou, podle toho, co preferují. Všichni účastníci také obdrží leták „Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt“ od Etické komise v Dánsku, srpen 2014.

Po minimálně dvou dnech bude účastník telefonicky kontaktován a dotázán, zda se chce studie zúčastnit. Pokud má účastník nějaké dotazy, budou mu co nejpodrobněji zodpovězeny. V případě zájmu účastníka o účast bude naplánován čas a místo informační návštěvy. Během telefonického hovoru je účastník informován o možnosti doprovodu osoby dle vlastního výběru na všechny návštěvy v průběhu zkoušky.