ホルモン受容体陽性 (HR+)/Her 2 陰性の乳がんにおけるヒドロキシクロロキン、アベマシクリブおよび内分泌療法

パート1の適格基準（用量漸増コホートの登録基準）

用量漸増段階の選択基準

1. 標準治療に難治性である、標準治療後に再発した、または無増悪生存期間または全生存期間を少なくとも 3 か月改善する利用可能な標準治療がない進行がんまたは転移がんの患者。
2. サイクリン E (LMWE) の正の Rb 染色および負の低分子量アイソフォームによって定義される腫瘍組織の無傷の G1/S チェックポイントは、アーカイブ組織または細胞ブロックからのホルマリン固定パラフィン包埋スライドで行われます。
3. -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1基準で定義されている測定可能な疾患を示します。
4. 年齢は18歳以上。
5. 推定余命3ヶ月。
6. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2。
7. コルチコステロイドの使用を必要としない無症候性中枢神経系（CNS）転移の患者は許可されます。
8. 化学療法を受けた患者は、無作為化の前に残存脱毛症またはグレード2の末梢神経障害を除いて、化学療法の急性効果から回復している必要があります(有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード1)。 化学療法の最後の投与と治験薬の最初の投与の間には、少なくとも 21 日間のウォッシュアウト期間が必要です (患者が放射線療法を受けていない場合)。
9. 緩和放射線療法を受けた患者は、放射線療法の急性影響から完全に回復し、完了している必要があります。 -放射線療法の終了と治験薬の最初の投与の間には、少なくとも14日間のウォッシュアウト期間が必要です。
10. -患者は大手術から3週間以上でなければなりません。 生物学的/標的薬剤の場合、患者は最後の投与から >/= 5 半減期または >/= 3 週間 (いずれか早い方) でなければなりません。
11. 患者は経口薬を飲み込むことができます。
12. -過去12か月以内に文書化された眼科検査で、網膜症の証拠がないこと。 網膜に変化のある患者は、認定眼科医からの書面による許可を得て、登録が考慮されます。
13. 患者は、登録前にインフォームドコンセントに署名する必要があります。

14. 患者は、以下に定義されているように、次の基準のすべてに対して適切な臓器機能を持っています。

    適切な臓器機能を確立するための検査値ガイダンス

    血液学:

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
    • 血小板≧100×109/L
    • -ヘモグロビン≥8 g / dL（患者は、研究者の裁量でこのヘモグロビンレベルを達成するために赤血球輸血を受けることができます. 最初の治療は、赤血球輸血の翌日より早く開始してはなりません。)

    肝臓：

    • 総ビリルビン≦1.5×正常値上限（ULN）
    • -総ビリルビンがULNの2.0倍以下で、直接ビリルビンが正常範囲内のギルバート症候群の患者は許可されます。
    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3×ULN

    腎臓：

    -クレアチニンクリアランス≧30mL/分

15. 女性の被験者は、次のいずれかを満たす必要があります。

    • -登録前の少なくとも1年間の閉経後、または
    • -外科的に無菌（すなわち、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた）、または

    • 被験者が出産の可能性がある場合（上記の2つの基準のいずれも満たさないと定義）、2つの許容される避妊方法を実践することに同意します（併用法では、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含む頸管キャップ、避妊用スポンジ、男性または女性用コンドーム、ホルモン避妊薬) インフォームド コンセント フォームに署名した時点から治験薬の最終投与の 21 日後まで、または

      o 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。)

16. 男性被験者は、外科的に滅菌された場合でも（すなわち、精管切除後の状態）、次のいずれかに同意する必要があります。

    • 治験期間全体および治験薬の最終投与から 60 暦日後まで効果的なバリア避妊を実践する、または o 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意する。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。)

用量漸増段階の除外基準

1. -患者の安全性を損なう、または研究を完了する患者の能力を損なう深刻な付随する全身性障害 担当医または主任研究者によって決定される（たとえば、間質性肺疾患、安静時の重度の呼吸困難、主要な外科的切除の歴史胃または小腸を含む、既存のクローン病または潰瘍性大腸炎、またはベースライングレード2以上の下痢をもたらす既存の慢性疾患)。
2. ほとんどの上皮内がん（例えば、適切に治療された皮膚の非黒色腫性がん）を除く2番目の原発性悪性腫瘍、または少なくとも5年前に治療され、再発の証拠がない他の悪性腫瘍。
3. 制御不能または症候性 CNS 転移。
4. -グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損症の既知の病歴。
5. 理論的にオートファジーを刺激または阻害する可能性のある他の市販薬を服用する。これらには、カルシトリオールとクロロキンが含まれます。
6. ペニシラミン、テルビブジン、ボツリヌス毒素、ジゴキシン、プロパフェノンなど、HCQ との相互作用を引き起こす可能性のある薬を服用している。
7. ベースラインで HCQ を服用していてはなりません。
8. 妊娠中または授乳中の女性。
9. -制御されていない感染症には、アクティブな細菌感染症（研究治療の開始時に静脈内[IV]抗生物質が必要）、真菌感染症、分化クラスター4（CD4）を伴うヒト免疫不全ウイルス感染症が含まれますが、これらに限定されません。既知の活動性 B 型肝炎 [例えば、B 型肝炎表面抗原陽性]、C 型肝炎ウイルス量が検出可能な C 型肝炎抗体を有する患者.. この基準ではスクリーニング検査は必要ありません。
10. -患者は、フリデリシアのQT補正式を使用して470ミリ秒を超えるQT / QTc間隔の顕著なベースライン延長を持っているか、次のいずれかの状態の個人歴があります：心血管病因の失神、病理学的起源の心室性不整脈（心室を含むが、これに限定されない）頻脈および心室細動）、突然の心停止、QT延長症候群の家族歴。
11. 症候性心不全、制御不能な不整脈、補充に反応しない低カリウム血症の患者
12. -強力および中等度のシトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）インデューサーによる治療を受けている患者 治験薬の初回投与前の7日以内。
13. -治験薬の初回投与前7日以内にタモキシフェンによる治療を受けている患者。
14. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンによる治療を受けている患者。
15. -QT間隔を延長する可能性のあるハーブサプリメントを含む薬を受けている患者。

適格基準 - パート 2 (用量拡大段階の登録基準)

包含基準

1. 内分泌ナイーブ疾患を伴う HR+/ Her2- 進行乳癌の閉経後女性は、コホート A に登録されます。内分泌ナイーブ患者は、サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4 / 6 インヒビター療法。 患者の無病期間が 12 か月を超える場合、ネオアジュバントまたはアジュバント設定での以前の内分泌療法は許可されます。
2. HR +/Her 2 -内分泌前治療疾患を有する進行乳癌の閉経後の女性は、コホート B に登録されます。ネオアジュバントまたはアジュバントの設定で、無病期間が 12 か月未満であり、Faslodex® と CDK 4 / 6 阻害剤の組み合わせを受け取る資格がある場合は、コホート B に登録できます。
3. サイクリン E (LMWE) の正の Rb 染色および負の低分子量アイソフォームによって定義される腫瘍組織の無傷の G1/S チェックポイントは、アーカイブ組織または細胞ブロックからのホルマリン固定パラフィン包埋スライドで行われます。
4. 年齢は18歳以上。
5. 進行乳がんの男性は、上記の閉経後の女性の適格基準を満たしている場合、コホート A または B に登録できます。
6. 閉経周辺期または閉経前の女性は、性腺刺激ホルモン放出アゴニストを投与されており、上記の閉経後の女性の適格基準を満たしている場合、コホート A または B に登録することができます。

7. 女性の被験者は、次のいずれかを満たす必要があります。

   • -登録前の少なくとも1年間の閉経後、または
   • -外科的に無菌（すなわち、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた）、または
   • 被験者が出産の可能性がある場合（上記の2つの基準のいずれかを満たさないと定義）、2つの許容される避妊方法を実践することに同意します（組み合わせ方法では、次のうち2つを使用する必要があります：殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤を含む頸管キャップ、避妊用スポンジ、男性または女性用コンドーム、ホルモン避妊薬）を使用して、インフォームド コンセント フォームに署名した時点から治験薬の最終投与後 21 日まで。 フルベストラントを服用している患者は、フルベストラントを最後に服用してから 1 年間は効果的な避妊薬を使用する必要があります。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。)

8. 男性被験者は、外科的に滅菌された場合でも（すなわち、精管切除後の状態）、次のいずれかに同意する必要があります。

   1. -治験期間全体および治験薬の最終投与後60暦日まで、効果的なバリア避妊を実践する、または
   2. 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合は、真の禁酒を実践することに同意してください。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。)
9. -コルチコステロイドの使用を必要としない無症候性CNS転移の患者は許可されます
10. 推定余命は少なくとも 6 か月。
11. ECOGパフォーマンスステータス≤2。
12. -RECIST 1.1基準で定義された測定可能な疾患または測定不可能な骨のみの疾患を示します。
13. -過去12か月以内に文書化された眼科検査で、網膜症の証拠がないこと。 網膜に変化のある患者は、認定眼科医からの書面による許可を得て、登録が考慮されます。
14. -登録前にインフォームドコンセントに署名する必要があります。

15. 患者は、以下に定義されているように、次の基準のすべてに対して適切な臓器機能を持っています。

    適切な臓器機能を確立するための検査値ガイダンス

    • 血液学
    • ANC≧1.5×109/L
    • 血小板≧100×109/L
    • -ヘモグロビン≥8 g / dL（患者は、研究者の裁量でこのヘモグロビンレベルを達成するために赤血球輸血を受けることができます. 最初の治療は、赤血球輸血の翌日より早く開始してはなりません。)
    • 肝臓
    • 総ビリルビン≤1.5×ULN
    • -総ビリルビンがULNの2.0倍以下で、直接ビリルビンが正常範囲内のギルバート症候群の患者は許可されます。
    • ALT および AST ≤3 × ULN
    • 腎臓
    • クレアチニンクリアランス≧30mL/分
16. 以前に化学療法を受けた患者は、無作為化前の残存脱毛症またはグレード2の末梢神経障害を除いて、化学療法の急性効果から回復している必要があります(有害事象の共通用語基準(CTCAE)グレード1)。 化学療法の最後の投与と治験薬の最初の投与の間には、少なくとも 21 日間のウォッシュアウト期間が必要です (患者が放射線療法を受けていない場合)。
17. 緩和放射線療法を受けた患者は、放射線療法の急性影響から完全に回復し、完了している必要があります。 -緩和放射線療法の終了と治験薬の初回投与との間に少なくとも14日間のウォッシュアウト期間が必要です。
18. 患者は経口薬を飲み込むことができます。

除外基準

1. 内臓クリーゼ、リンパ管の広がり、軟髄膜癌腫症または炎症性乳癌の存在。
2. -CDK 4/6阻害剤による以前の治療。
3. -患者の安全性を損なう、または研究を完了する患者の能力を損なう深刻な付随する全身性障害 担当医または主任研究者によって決定される（たとえば、間質性肺疾患、安静時の重度の呼吸困難、主要な外科的切除の歴史胃または小腸を含む、既存のクローン病または潰瘍性大腸炎、またはベースライングレード2以上の下痢をもたらす既存の慢性疾患)。
4. ほとんどの上皮内癌（例えば、適切に治療された皮膚の非黒色腫癌）または再発の証拠がなく、少なくとも5年前に治療された他の悪性腫瘍を除く2番目の原発性悪性腫瘍。
5. 制御不能または症候性 CNS 転移。
6. -G6PD欠乏症の既知の病歴。
7. 理論的にオートファジーを刺激または阻害する可能性のある他の市販薬を服用する;これらには、カルシトリオールとクロロキンが含まれます。
8. ペニシラミン、テルビブジン、ボツリヌス毒素、ジゴキシン、プロパフェノンなど、HCQ との相互作用を引き起こす可能性のある薬を服用している。
9. ベースラインで HCQ を服用していてはなりません。
10. 妊娠中または授乳中の女性。
11. -患者は活動的な細菌感染症（研究治療の開始時に静脈内[IV]抗生物質が必要）、真菌感染症、または検出可能なウイルス感染症（既知のヒト免疫不全ウイルス陽性など）または既知の活動性B型またはC型肝炎[例えば、B型肝炎表面抗原陽性])。 この基準にはスクリーニング検査は必要ありません。
12. -患者は、フリデリシアのQT補正式を使用して470ミリ秒を超えるQT / QTc間隔の顕著なベースライン延長を持っているか、次のいずれかの状態の個人歴があります：心血管病因の失神、病理学的起源の心室性不整脈（心室を含むが、これに限定されない）頻脈および心室細動）、または突然の心停止、QT延長症候群の家族歴。
13. 症候性心不全、制御不能な不整脈、補充に反応しない低カリウム血症の患者
14. -治験薬の初回投与前7日以内に強力および中等度のCYP3A誘導剤による治療を受けている患者。
15. -治験薬の初回投与前7日以内にタモキシフェンによる治療を受けている患者。
16. -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンによる治療を受けている患者。
17. QT間隔を延長する可能性のあるハーブサプリメントを含む薬を受けている患者。