Hidroxicloroquina, Abemaciclibe e Terapia Endócrina em Câncer de Mama Receptor Hormonal Positivo (HR+)/Her 2 Negativo

Critérios de Elegibilidade para a Parte 1 (Critérios de Inscrição para a Coorte de Aumento de Dose)

Critérios de inclusão para a fase de escalonamento de dose

1. Pacientes com câncer avançado ou metastático que são refratários à terapia padrão, recidivaram após a terapia padrão ou que não têm terapia padrão disponível que melhore a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global em pelo menos três meses.
2. Ponto de controle G1/S intacto em tecido tumoral definido por coloração Rb positiva e isoformas negativas de baixo peso molecular de ciclina E (LMWE) com coloração feita em lâminas embebidas em parafina fixadas em formalina de tecido de arquivo ou blocos de células.
3. Demonstrar doença mensurável conforme definido pelo Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Expectativa de vida estimada de três meses.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
7. Serão permitidos pacientes com metástases assintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que não requeiram uso de corticosteroides.
8. Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
9. Os pacientes que receberam radioterapia paliativa devem ter completado e se recuperado totalmente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o final da radioterapia e a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
10. Os pacientes devem estar >/= 3 semanas após uma cirurgia de grande porte. Para agentes biológicos/direcionados, os pacientes devem ter >/= 5 meias-vidas ou >/= 3 semanas desde a última dose (o que ocorrer primeiro).
11. O paciente é capaz de engolir medicamentos orais.
12. Exame oftalmológico documentado nos últimos 12 meses demonstrando nenhuma evidência de retinopatia. Pacientes com alterações na retina serão considerados para inscrição com autorização por escrito de um oftalmologista certificado.
13. O paciente deve assinar o consentimento informado antes do registro.

14. O paciente tem função orgânica adequada para todos os seguintes critérios, conforme definido abaixo.

    Orientação de valor laboratorial para estabelecer a função adequada do órgão

    Hematologico:

    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥8 g/dL (os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.)

    Hepático:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN)
    • Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤ 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN

    Renal:

    -Depuração de creatinina ≥30 mL/minuto

15. Os indivíduos do sexo feminino devem atender a um dos seguintes:

    • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da inscrição, OU
    • Cirurgicamente estéril (ou seja, submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral), OU

    • Se a pessoa tiver potencial para engravidar (definida como não satisfazendo nenhum dos dois critérios acima), concorda em praticar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​(os métodos combinados requerem o uso de dois dos seguintes: diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja contraceptiva, preservativo masculino ou feminino, contraceptivo hormonal) a partir do momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 21 dias após a última dose do agente do estudo, OU

      o Concorda em praticar a verdadeira abstinência quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

16. Indivíduos do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

    • Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e até 60 dias corridos após a última dose do agente do estudo, OU o Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

Critérios de Exclusão para Fase de Escalonamento de Dose

1. Distúrbio sistêmico concomitante grave que comprometeria a segurança do paciente ou comprometeria a capacidade do paciente de concluir o estudo, conforme determinado pelo médico assistente ou pelo investigador principal (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior).
2. Segunda malignidade primária, exceto a maioria dos carcinomas in situ (por exemplo, carcinoma não melanoma da pele adequadamente tratado) ou outra malignidade tratada há pelo menos cinco anos sem evidência de recorrência.
3. Metástases do SNC não controladas ou sintomáticas.
4. História conhecida de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
5. Tomar outros medicamentos disponíveis comercialmente, que teoricamente podem estimular ou inibir a autofagia; estes incluem calcitriol e cloroquina.
6. Tomando medicamentos que podem levar a interações com HCQ, incluindo penicilamina, telbivudina, toxina botulínica, digoxina e propafenona.
7. Não deve estar tomando HCQ no início do estudo.
8. Mulheres grávidas ou lactantes.
9. Infecções não controladas, incluindo e não limitadas a infecção bacteriana ativa (requer antibióticos intravenosos [IV] no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana com contagem de grupos de diferenciação 4 (CD4) inferior a 350 e/ou oportunista definidora de AIDS doenças conhecidas como hepatite B ativa [por exemplo, antígeno de superfície de hepatite B positivo], pacientes com anticorpo de hepatite C com carga viral de hepatite C detectável. Testes de triagem NÃO são necessários para este critério.
10. O paciente tem um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/QTc >470 milissegundos usando a fórmula de correção QT de Fridericia ou um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia e fibrilação ventricular), parada cardíaca súbita, história familiar de síndrome do QT longo.
11. Pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, arritmia descontrolada, hipocalemia que não responde à suplementação
12. Paciente recebendo tratamento com indutores fortes e moderados do Citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) sete dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
13. Paciente recebendo tratamento com tamoxifeno sete dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
14. Paciente recebendo tratamento com vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
15. Pacientes recebendo medicamentos, incluindo suplementos de ervas, que podem prolongar o intervalo QT.

Critérios de elegibilidade - Parte 2 (Critérios de inscrição para a fase de expansão da dose)

Critério de inclusão

1. Mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado HR+/Her2- com doença endócrina virgem serão inscritas na Coorte A. Pacientes endócrinas virgens são definidas como pacientes com câncer de mama avançado elegíveis para inibidor de aromatase de primeira linha em combinação com quinase dependente de ciclina (CDK) 4/ 6 terapia inibidora. A terapia endócrina prévia no cenário neoadjuvante ou adjuvante é permitida se o paciente tiver um intervalo livre de doença superior a 12 meses.
2. Mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado HR +/Her 2 com doença pré-tratada endócrina serão inscritas na Coorte B. Pacientes pré-tratados endócrinos são definidos como pacientes com câncer de mama avançado que progrediram enquanto recebiam terapia endócrina como terapia de primeira linha ou que receberam terapia endócrina anterior no cenário neoadjuvante ou adjuvante com um intervalo livre de doença de menos de 12 meses e que são elegíveis para receber uma combinação de Faslodex® e inibidor de CDK 4/6 podem ser inscritos na Coorte B.
3. Ponto de controle G1/S intacto em tecido tumoral definido por coloração Rb positiva e isoformas negativas de baixo peso molecular de ciclina E (LMWE) com coloração feita em lâminas embebidas em parafina fixadas em formalina de tecido de arquivo ou blocos de células.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Homens com câncer de mama avançado podem ser inscritos na Coorte A ou B se atenderem aos critérios de elegibilidade acima para mulheres na pós-menopausa.
6. Mulheres na peri ou pré-menopausa podem ser inscritas na Coorte A ou B, se estiverem recebendo um agonista liberador de gonadotropina e atenderem aos critérios de elegibilidade acima para mulheres na pós-menopausa.

7. Os indivíduos do sexo feminino devem atender a um dos seguintes:

   • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da inscrição, OU
   • Cirurgicamente estéril (ou seja, submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral), OU
   • Se o indivíduo estiver em idade fértil (definido como não satisfazendo nenhum dos dois critérios acima), concorda em praticar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​(os métodos combinados requerem o uso de dois dos seguintes: diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja contraceptiva, preservativo masculino ou feminino, contraceptivo hormonal) a partir do momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 21 dias após a última dose do agente do estudo. Os pacientes que recebem Fulvestrant devem usar métodos contraceptivos eficazes por um ano após a última dose de Fulvestrant OU o Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

8. Indivíduos do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

   1. Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e até 60 dias corridos após a última dose do agente do estudo, OU
   2. Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
9. Pacientes com metástases do SNC assintomáticas que não necessitem de uso de corticosteroides serão permitidos
10. Expectativa de vida estimada de pelo menos seis meses.
11. Estado de desempenho ECOG ≤2.
12. Demonstra doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1 ou doença óssea não mensurável.
13. Exame oftalmológico documentado nos últimos 12 meses demonstrando nenhuma evidência de retinopatia. Pacientes com alterações na retina serão considerados para inscrição com autorização por escrito de um oftalmologista certificado.
14. Deve assinar o consentimento informado antes do registro.

15. O paciente tem função orgânica adequada para todos os seguintes critérios, conforme definido abaixo.

    Orientação de valor laboratorial para estabelecer a função adequada do órgão

    • Hematologico
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥8 g/dL (os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.)
    • hepático
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
    • Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤ 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.
    • ALT e AST ≤3 × LSN
    • Renal
    • Depuração de creatinina ≥30 mL/minuto
16. Os pacientes que receberam quimioterapia anteriormente devem ter se recuperado (critério de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).
17. Os pacientes que receberam radioterapia paliativa devem ter completado e se recuperado totalmente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o final da radioterapia paliativa e a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
18. O paciente é capaz de engolir medicamentos orais.

Critério de exclusão

1. Presença de crise visceral, disseminação linfangítica, carcinomatose leptomeníngea ou câncer inflamatório de mama.
2. Terapia prévia com um inibidor de CDK 4/6.
3. Distúrbio sistêmico concomitante grave que comprometeria a segurança do paciente ou comprometeria a capacidade do paciente de concluir o estudo, conforme determinado pelo médico assistente ou pelo investigador principal (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior).
4. Segunda malignidade primária, exceto a maioria dos carcinomas in situ (por exemplo, carcinoma não melanoma da pele adequadamente tratado) ou outra malignidade tratada há pelo menos cinco anos sem evidência de recorrência.
5. Metástases do SNC não controladas ou sintomáticas.
6. História conhecida de deficiência de G6PD.
7. Tomando outros medicamentos disponíveis comercialmente que teoricamente podem estimular ou inibir a autofagia; estes incluem calcitriol e cloroquina.
8. Tomando medicamentos que podem levar a interações com HCQ, incluindo penicilamina, telbivudina, toxina botulínica, digoxina e propafenona.
9. Não deve estar tomando HCQ no início do estudo.
10. Mulheres grávidas ou lactantes.
11. O paciente tem infecção bacteriana ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento de iniciar o tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite B antígeno de superfície positivo]). Nenhum teste de triagem é necessário para este critério.
12. O paciente tem um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/QTc >470 milissegundos usando a fórmula de correção QT de Fridericia ou um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita, história familiar de síndrome do QT longo.
13. Pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, arritmia descontrolada, hipocalemia que não responde à suplementação
14. Paciente recebendo tratamento com indutores fortes e moderados de CYP3A sete dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
15. Paciente recebendo tratamento com tamoxifeno sete dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
16. Paciente recebendo tratamento com vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
17. Pacientes recebendo medicamentos, incluindo suplementos de ervas, que podem prolongar o intervalo QT.