Hidroxiklorokin, abemaciklib és endokrin terápia hormonreceptor-pozitív (HR+)/Her 2 negatív emlőrákban

Alkalmassági feltételek az 1. részhez (Beiratkozási feltételek a dózis-emelési kohorszhoz)

Bevételi kritériumok a dózisemelési fázishoz

1. Előrehaladott vagy áttétes rákos megbetegedésben szenvedő betegek, akik nem reagálnak a standard terápiára, kiújultak a szokásos terápia után, vagy akiknél nem áll rendelkezésre olyan standard terápia, amely legalább három hónappal javítaná a progressziómentes vagy az általános túlélést.
2. Intakt G1/S ellenőrzőpont a tumorszövetben, amelyet a ciklin E (LMWE) pozitív Rb festése és negatív kis molekulatömegű izoformái határoznak meg, archív szövetekből vagy sejtblokkokból származó, formalinnal fixált paraffinba ágyazott tárgylemezeken végzett festéssel.
3. Mutassa be a mérhető betegséget a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)1.1 kritérium szerint.
4. Életkor ≥ 18 év.
5. A várható élettartam három hónap.
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤2.
7. A tünetmentes központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező, kortikoszteroidok alkalmazását nem igénylő betegek engedélyezettek.
8. A kemoterápiában részesült betegeknek a véletlen besorolás előtt fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] ≤1 fokozat) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát. Az utolsó kemoterápiás dózis és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja között legalább 21 napos kimosódási időszakra van szükség (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárterápiát).
9. A palliatív sugárterápiában részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia vége és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja között legalább 14 napos kimosódási időszakra van szükség.
10. A betegeknek >/= 3 héttel kell lenniük a nagyobb műtéttől. Biológiai/célzott szerek esetén a betegek felezési ideje >/= 5 vagy >/= 3 hét az utolsó adagtól számítva (amelyik előbb bekövetkezik).
11. A beteg képes lenyelni az orális gyógyszereket.
12. Dokumentált szemészeti vizsgálat az elmúlt 12 hónapban, amely nem igazolta a retinopátiát. A retina elváltozásokkal rendelkező betegek felvételét a testület által okleveles szemésztől kapott írásos engedéllyel kell megfontolni.
13. A betegnek a regisztráció előtt alá kell írnia a tájékozott beleegyezését.

14. A páciens megfelelő szervműködéssel rendelkezik az alábbi kritériumok mindegyikéhez, az alábbiakban meghatározottak szerint.

    Laboratóriumi értékre vonatkozó útmutató a megfelelő szervi működés megállapításához

    Hematológiai:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Vérlemezkék ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥8 g/dl (A betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet, a vizsgáló belátása szerint. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon elkezdeni.)

    Máj:

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
    • Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3 × ULN

    Vese:

    - Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc

15. A női tantárgyaknak meg kell felelniük az alábbiak egyikének:

    • A beiratkozás előtt legalább egy évig posztmenopauzás, VAGY
    • Sebészetileg steril (azaz méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon esett át), VAGY

    • Ha az alany fogamzóképes (a fenti két kritérium egyikének sem felel meg), beleegyezik, hogy két elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz (a kombinált módszerek a következők közül kettő használatát igénylik: rekeszizom spermiciddel, méhnyak sapka spermiciddel, fogamzásgátló szivacs, férfi vagy női óvszer, hormonális fogamzásgátló) a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati szer utolsó adagját követő 21 napig, VAGY

      o beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

16. A férfi alanyoknak még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (vagyis posztvazektómia után), el kell fogadniuk a következők egyikét:

    • Hatékony fogamzásgátlást gyakorolni a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált szer utolsó adagját követő 60 naptári napig, VAGY o Vállaljon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

Kizárási kritériumok a dózisemelési fázishoz

1. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenesség, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy a beteg képességét a vizsgálat befejezésére, a kezelőorvos vagy a vizsgálatvezető meghatározása szerint (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos nehézlégzés nyugalomban, nagy műtéti reszekció a kórtörténetében a gyomrot vagy a vékonybelet érintő, vagy korábban fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy egy korábban fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést okoz).
2. Második elsődleges rosszindulatú daganat, kivéve a legtöbb in situ karcinómát (pl. megfelelően kezelt, nem melanomás bőrkarcinóma) vagy más rosszindulatú daganatot, amelyet legalább öt évvel korábban kezeltek, és nincs bizonyíték a kiújulásra.
3. Kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok.
4. Ismert glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány a kórtörténetben.
5. Más, kereskedelemben kapható gyógyszerek szedése, amelyek elméletileg serkenthetik vagy gátolhatják az autofágiát; ezek közé tartozik a kalcitriol és a klorokin.
6. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek kölcsönhatáshoz vezethetnek a HCQ-val, beleértve a penicillamint, telbivudint, botulinum toxint, digoxint és propafenont.
7. Kiinduláskor nem szabad HCQ-t szednie.
8. Terhes vagy szoptató nőstények.
9. Nem ellenőrzött fertőzések, beleértve többek között az aktív bakteriális fertőzéseket (amelyek intravénás [IV] antibiotikumot igényelnek a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzések, humán immunhiány vírusfertőzés 4-es differenciálódási csoporttal (CD4) és/vagy az opportunista fertőzést meghatározó AIDS betegségek ismert aktív hepatitis B [például hepatitis B felületi antigén pozitív], betegek hepatitis C antitest kimutatható hepatitis C vírusterheléssel.. Ehhez a kritériumhoz NEM szükséges szűrővizsgálat.
10. A páciensnél a QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása 470 ezredmásodpercnél nagyobb a Fridericia-féle QT korrekciós képlet alapján, vagy a kórelőzményében a következő állapotok bármelyike ​​szerepel: kardiovaszkuláris eredetű ájulás, patológiás eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólag, a kamrai tachycardia és kamrafibrilláció), hirtelen szívleállás, a családban előfordult Long QT szindróma.
11. Tünetekkel járó szívelégtelenségben, kontrollálatlan szívritmuszavarban, pótlásra nem reagáló hipokalémiában szenvedő betegek
12. Erős és mérsékelt citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) induktorokkal kezelt beteg a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt hét napon belül.
13. A tamoxifen kezelésben részesülő beteg a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt hét napon belül.
14. Élő oltóanyaggal kezelt beteg a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
15. Olyan betegek, akik olyan gyógyszereket kapnak, beleértve a gyógynövény-kiegészítőket, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot.

Alkalmassági feltételek – 2. rész (Regisztrációs kritériumok a dózis-kiterjesztési fázishoz)

Befogadási kritériumok

1. A HR+/Her2- előrehaladott emlőrákban szenvedő, endokrin kezelésben nem részesült posztmenopauzás nőket az A kohorszba sorolják be. Az endokrin kezelésben még nem kezelt betegek olyan előrehaladott emlőrákos betegek, akik alkalmasak az első vonalbeli aromatáz inhibitor és ciklin-dependens kináz (CDK) kombinációjára 4 / 6 inhibitor terápia. Korábbi endokrin terápia neoadjuváns vagy adjuváns környezetben megengedett, ha a beteg betegségmentes időszaka több mint 12 hónap volt.
2. A HR +/H 2 előrehaladott emlőrákos, endokrin előkezelt betegségben szenvedő posztmenopauzás nők bekerülnek a B kohorszba. Az endokrin előkezelt betegek olyan előrehaladott emlőrákos betegek, akik előrehaladott állapotba kerültek, miközben endokrin kezelésben részesültek első vonalbeli terápiaként, vagy akik korábban endokrin kezelésben részesültek. neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben, 12 hónapnál rövidebb betegségmentes periódussal, és akik egyébként jogosultak a Faslodex® és a CDK 4/6 inhibitor kombinációs kezelésére, bekerülhetnek a B kohorszba.
3. Intakt G1/S ellenőrzőpont a tumorszövetben, amelyet a ciklin E (LMWE) pozitív Rb festése és negatív kis molekulatömegű izoformái határoznak meg, archív szövetekből vagy sejtblokkokból származó, formalinnal fixált paraffinba ágyazott tárgylemezeken végzett festéssel.
4. Életkor ≥ 18 év.
5. Az előrehaladott emlőrákban szenvedő férfiak bekerülhetnek az A vagy B kohorszba, ha megfelelnek a menopauza utáni nőkre vonatkozó fenti alkalmassági feltételeknek.
6. Peri vagy premenopauzás nőket be lehet vonni az A vagy B kohorszba, ha gonadotropin-felszabadító agonistát kapnak, és megfelelnek a posztmenopauzás nőkre vonatkozó fenti alkalmassági kritériumoknak.

7. A női tantárgyaknak meg kell felelniük az alábbiak egyikének:

   • A beiratkozás előtt legalább egy évig posztmenopauzás, VAGY
   • Sebészetileg steril (azaz méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon esett át), VAGY
   • Ha az alany fogamzóképes (amely a fenti két kritérium egyikének sem felel meg), beleegyezik, hogy két elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz (a kombinált módszerek az alábbiak közül kettő használatát igénylik: rekeszizom spermiciddel, méhnyak sapka spermiciddel, fogamzásgátló szivacs, férfi vagy női óvszer, hormonális fogamzásgátló) a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati szer utolsó adagját követő 21 napig. A fulvesztrantot kapó betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az utolsó fulvesztrant adag beadása után egy évig, VAGY o Vállaljanak bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

8. A férfi alanyoknak még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (vagyis posztvazektómia után), el kell fogadniuk a következők egyikét:

   1. Hatékony fogamzásgátlás gyakorlása a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált szer utolsó adagját követő 60 naptári napon belül, VAGY
   2. Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
9. Tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek, akik nem igényelnek kortikoszteroidokat, engedélyezettek
10. A várható élettartam legalább hat hónap.
11. ECOG teljesítmény állapota ≤2.
12. A RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséget vagy nem mérhető, csak csontból származó betegséget mutat.
13. Dokumentált szemészeti vizsgálat az elmúlt 12 hónapban, amely nem igazolta a retinopátiát. A retina elváltozásokkal rendelkező betegek felvételét a testület által okleveles szemésztől kapott írásos engedéllyel kell megfontolni.
14. A regisztráció előtt alá kell írnia a beleegyezésüket.

15. A páciens megfelelő szervműködéssel rendelkezik az alábbi kritériumok mindegyikéhez, az alábbiakban meghatározottak szerint.

    Laboratóriumi értékre vonatkozó útmutató a megfelelő szervi működés megállapításához

    • Hematológiai
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L
    • Vérlemezkék ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥8 g/dl (A betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet, a vizsgáló belátása szerint. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon elkezdeni.)
    • Máj
    • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.
    • ALT és AST ≤3 × ULN
    • Vese
    • Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc
16. Azoknak a betegeknek, akik korábban kemoterápiában részesültek, fel kell gyógyulniuk (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fokozat ≤1) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát a randomizálás előtt. Legalább 21 napos kimosódási periódus szükséges az utolsó kemoterápiás dózis és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja között (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárterápiát).
17. A palliatív sugárterápiában részesült betegeknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A palliatív sugárterápia vége és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja között legalább 14 napos kimosódási időszakra van szükség.
18. A beteg képes lenyelni az orális gyógyszereket.

Kizárási kritériumok

1. Visceralis krízis, lymphangiticus terjedés, leptomeningealis carcinomatosis vagy gyulladásos emlőrák jelenléte.
2. Korábbi kezelés CDK 4/6 gátlóval.
3. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenesség, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy a beteg képességét a vizsgálat befejezésére, a kezelőorvos vagy a vizsgálatvezető meghatározása szerint (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos nehézlégzés nyugalomban, nagy műtéti reszekció a kórtörténetében a gyomrot vagy a vékonybelet érintő, vagy korábban fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy egy korábban fennálló krónikus állapot, amely 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést okoz).
4. Második elsődleges rosszindulatú daganat, kivéve a legtöbb in situ karcinómát (pl. megfelelően kezelt, nem melanomás bőrkarcinóma) vagy más rosszindulatú daganatot, amelyet legalább öt évvel korábban kezeltek, és nincs bizonyíték a kiújulásra.
5. Kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok.
6. A G6PD-hiány ismert története.
7. egyéb, kereskedelemben kapható gyógyszerek szedése, amelyek elméletileg stimulálhatják vagy gátolhatják az autofágiát; ezek közé tartozik a kalcitriol és a klorokin.
8. Olyan gyógyszerek szedése, amelyek kölcsönhatáshoz vezethetnek a HCQ-val, beleértve a penicillamint, telbivudint, botulinum toxint, digoxint és propafenont.
9. Kiinduláskor nem szabad HCQ-t szednie.
10. Terhes vagy szoptató nőstények.
11. A betegnek aktív bakteriális fertőzése van (amely intravénás [IV] antibiotikumot igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor), gombás fertőzés vagy kimutatható vírusfertőzés (például ismert humán immunhiány vírus pozitivitás vagy ismert aktív hepatitis B vagy C [például hepatitis B). felületi antigén pozitív]). Ehhez a kritériumhoz nincs szükség szűrővizsgálatokra.
12. A betegnél a QT/QTc intervallum jelentős kiindulási megnyúlása 470 milliszekundumnál nagyobb a Fridericia-féle QT korrekciós képlet alapján, vagy a kórelőzményében a következő állapotok bármelyike ​​szerepel: kardiovaszkuláris etiológiájú ájulás, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólag, a kamrai tachycardia és kamrafibrilláció), vagy hirtelen szívleállás, hosszú QT-szindróma a családban.
13. Tünetekkel járó szívelégtelenségben, kontrollálatlan szívritmuszavarban, pótlásra nem reagáló hipokalémiában szenvedő betegek
14. Erős és mérsékelt CYP3A induktorokkal kezelt beteg a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt hét napon belül.
15. A tamoxifen kezelésben részesülő beteg a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt hét napon belül.
16. Élő oltóanyaggal kezelt beteg a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.
17. Olyan betegeknél, akik olyan gyógyszert kapnak, beleértve a gyógynövény-kiegészítőket, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot.