Hydroxychlorochin, Abemaciklib a endokrinní terapie u pozitivního hormonálního receptoru (HR+)/Her 2 negativního karcinomu prsu

Kritéria způsobilosti pro část 1 (kritéria pro registraci pro kohortu s eskalací dávky)

Kritéria zahrnutí pro fázi eskalace dávky

1. Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem, kteří jsou refrakterní na standardní léčbu, relabují po standardní léčbě nebo nemají k dispozici žádnou standardní léčbu, která zlepšuje přežití bez progrese nebo celkové přežití alespoň o tři měsíce.
2. Neporušený kontrolní bod G1/S v nádorové tkáni definovaný pozitivním barvením Rb a negativními izoformami cyklinu E s nízkou molekulovou hmotností (LMWE) s barvením provedeným na sklíčkách z archivní tkáně nebo buněčných bloků fixovaných v parafínu.
3. Prokázat měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériu Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Předpokládaná délka života tři měsíce.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
7. Pacienti s asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) nevyžadující použití kortikosteroidů budou povoleni.
8. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, se museli před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a první dávkou studovaného léku (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii) je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
9. Pacienti, kteří podstoupili paliativní radioterapii, musí absolvovat a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením radioterapie a první dávkou studovaného léku je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.
10. Pacienti musí být >/= 3 týdny od velké operace. U biologických/cílených látek musí být u pacientů >/= 5 poločasů nebo >/= 3 týdny od poslední dávky (podle toho, co nastane dříve).
11. Pacient je schopen polykat perorální léky.
12. Dokumentované oftalmologické vyšetření během posledních 12 měsíců neprokazující žádné známky retinopatie. Pacienti se změnami sítnice budou zvažováni pro zařazení s písemným povolením od certifikovaného oftalmologa.
13. Pacient musí před registrací podepsat informovaný souhlas.

14. Pacient má adekvátní orgánovou funkci pro všechna následující kritéria, jak je definováno níže.

    Laboratorní hodnoty Pokyny pro stanovení adekvátní funkce orgánů

    Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
    • Krevní destičky ≥100 × 109/l
    • Hemoglobin ≥8 g/dl (Pacienti mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.)

    Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
    • Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN

    Renální:

    - Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min

15. Ženské subjekty musí splňovat jednu z následujících podmínek:

    • Postmenopauza po dobu nejméně jednoho roku před zápisem, NEBO
    • Chirurgicky sterilní (tj. po hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii), NEBO

    • Pokud je subjekt ve fertilním věku (definovaný jako nesplňující žádné z výše uvedených dvou kritérií), souhlasí s tím, že bude praktikovat dvě přijatelné metody antikoncepce (kombinační metody vyžadují použití dvou z následujících: bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, antikoncepční houba, mužský nebo ženský kondom, hormonální antikoncepce) od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 21 dnů po poslední dávce studijní látky, NEBO

      o Souhlasí s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

16. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. postvasektomie), musí souhlasit s jedním z následujících:

    • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie a 60 kalendářních dnů po poslední dávce studované látky, NEBO o Souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení pro fázi eskalace dávky

1. Závažná průvodní systémová porucha, která by ohrozila bezpečnost pacienta nebo ohrozila pacientovu schopnost dokončit studii, jak stanoví ošetřující lékař nebo hlavní zkoušející (například intersticiální plicní onemocnění, těžká klidová dušnost, anamnéza velké chirurgické resekce postihující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
2. Druhá primární malignita kromě většiny in situ karcinomů (např. adekvátně léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže) nebo jiné malignity léčené alespoň před pěti lety bez známek recidivy.
3. Nekontrolované nebo symptomatické metastázy do CNS.
4. Známá anamnéza deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
5. Užívání jiných komerčně dostupných léků, které mohou teoreticky buď stimulovat nebo inhibovat autofagii; mezi ně patří kalcitriol a chlorochin.
6. Užívání léků, které mohou vést k interakcím s HCQ, včetně penicilaminu, telbivudinu, botulotoxinu, digoxinu a propafenonu.
7. Nesmí užívat HCQ na začátku.
8. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
9. Nekontrolované infekce včetně aktivní bakteriální infekce (vyžadující nitrožilní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňové infekce, infekce virem lidské imunodeficience s počtem klastrů diferenciace 4 (CD4) nižší než 350 a/nebo AIDS definující oportunní onemocnění známá aktivní hepatitida B [například pozitivní povrchový antigen hepatitidy B], pacienti s protilátkami proti hepatitidě C s detekovatelnou virovou náloží hepatitidy C. Screeningové testy NEJSOU pro toto kritérium vyžadovány.
10. Pacient má výrazné prodloužení základního intervalu QT/QTc > 470 milisekund pomocí Fridericiina korekčního vzorce QT nebo má osobní anamnézu některého z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, komorová arytmie patologického původu (včetně, ale bez omezení na, komorové tachykardie a fibrilace komor), náhlá srdeční zástava, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
11. Pacienti se symptomatickým srdečním selháním, nekontrolovanou arytmií, hypokalémií, která nereaguje na suplementaci
12. Pacient léčený silnými a středně silnými induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) během sedmi dnů před první dávkou studovaného léčiva.
13. Pacientka dostávající léčbu tamoxifenem během sedmi dnů před první dávkou studovaných léků.
14. Pacient léčený živými vakcínami během 30 dnů před první dávkou studovaných léků.
15. Pacienti užívající léky včetně bylinných doplňků, které mohou prodloužit QT interval.

Kritéria způsobilosti – část 2 (kritéria pro zařazení do fáze rozšiřování dávky)

Kritéria pro zařazení

1. Postmenopauzální ženy s HR+/Her2- pokročilým karcinomem prsu s endokrinně naivním onemocněním budou zařazeny do kohorty A. Endokrinně naivní pacientky jsou definovány jako pacientky s pokročilým karcinomem prsu způsobilé pro podávání inhibitoru aromatázy první linie v kombinaci s cyklin-dependentní kinázou (CDK) 4 / 6 inhibiční terapie. Předchozí endokrinní terapie v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě je povolena, pokud pacient měl interval bez onemocnění delší než 12 měsíců.
2. Postmenopauzální ženy s HR +/Her 2 - pokročilým karcinomem prsu s endokrinně předléčeným onemocněním budou zařazeny do kohorty B. Endokrinně předléčené pacientky jsou definovány jako pacientky s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi při endokrinní terapii jako první linii nebo které již dříve měly endokrinní terapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě s intervalem bez onemocnění kratším než 12 měsíců a kteří jsou jinak způsobilí dostávat kombinaci Faslodex® a CDK 4/6 inhibitoru, mohou být zařazeni do kohorty B.
3. Neporušený kontrolní bod G1/S v nádorové tkáni definovaný pozitivním barvením Rb a negativními izoformami cyklinu E s nízkou molekulovou hmotností (LMWE) s barvením provedeným na sklíčkách z archivní tkáně nebo buněčných bloků fixovaných v parafínu.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Muži s pokročilou rakovinou prsu mohou být zařazeni do kohorty A nebo B, pokud splňují kritéria způsobilosti, jak je uvedeno výše pro ženy po menopauze.
6. Peri nebo premenopauzální ženy mohou být zařazeny do kohorty A nebo B, pokud dostávají agonistu uvolňujícího gonadotropin a splňují kritéria způsobilosti, jak je uvedeno výše pro postmenopauzální ženy.

7. Ženské subjekty musí splňovat jednu z následujících podmínek:

   • Postmenopauza po dobu nejméně jednoho roku před zápisem, NEBO
   • Chirurgicky sterilní (tj. po hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii), NEBO
   • Pokud je subjekt ve fertilním věku (definovaný jako nesplňující žádné z výše uvedených dvou kritérií), souhlasí s tím, že bude praktikovat dvě přijatelné metody antikoncepce (kombinační metody vyžadují použití dvou z následujících: bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, antikoncepční houba, mužský nebo ženský kondom, hormonální antikoncepce) od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 21 dnů po poslední dávce zkoumané látky. Pacienti užívající Fulvestrant by měli používat účinnou antikoncepci po dobu jednoho roku po poslední dávce fulvestrantu NEBO o Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

8. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. postvasektomie), musí souhlasit s jedním z následujících:

   1. Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie a 60 kalendářních dnů po poslední dávce studijní látky, NEBO
   2. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
9. Pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS nevyžadujícími použití kortikosteroidů budou povoleni
10. Odhadovaná délka života nejméně šest měsíců.
11. Stav výkonu ECOG ≤2.
12. Prokazuje měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1 nebo neměřitelné onemocnění pouze kostí.
13. Dokumentované oftalmologické vyšetření během posledních 12 měsíců neprokazující žádné známky retinopatie. Pacienti se změnami sítnice budou zvažováni pro zařazení s písemným povolením od certifikovaného oftalmologa.
14. Před registrací je nutné podepsat informovaný souhlas.

15. Pacient má adekvátní orgánovou funkci pro všechna následující kritéria, jak je definováno níže.

    Laboratorní hodnoty Pokyny pro stanovení adekvátní funkce orgánů

    • Hematologické
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L
    • Krevní destičky ≥100 × 109/l
    • Hemoglobin ≥8 g/dl (Pacienti mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.)
    • Jaterní
    • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.
    • ALT a AST ≤ 3 × ULN
    • Renální
    • Clearance kreatininu ≥30 ml/min
16. Pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii, se musí před randomizací zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně. Mezi poslední dávkou chemoterapie a první dávkou studovaného léku je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii).
17. Pacienti, kteří podstoupili paliativní radioterapii, musí absolvovat a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi ukončením paliativní radioterapie a první dávkou studovaného léku je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.
18. Pacient je schopen polykat perorální léky.

Kritéria vyloučení

1. Přítomnost viscerální krize, lymfangitické šíření, leptomeningeální karcinomatóza nebo zánětlivý karcinom prsu.
2. Předchozí léčba inhibitorem CDK 4/6.
3. Závažná průvodní systémová porucha, která by ohrozila bezpečnost pacienta nebo ohrozila pacientovu schopnost dokončit studii, jak stanoví ošetřující lékař nebo hlavní zkoušející (například intersticiální plicní onemocnění, těžká klidová dušnost, anamnéza velké chirurgické resekce postihující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
4. Druhá primární malignita kromě většiny in situ karcinomu (např. adekvátně léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže) nebo jiné malignity léčené alespoň před pěti lety bez známek recidivy.
5. Nekontrolované nebo symptomatické metastázy do CNS.
6. Známá anamnéza nedostatku G6PD.
7. Užívání jiných komerčně dostupných léků, které mohou teoreticky buď stimulovat nebo inhibovat autofagii; mezi ně patří kalcitriol a chlorochin.
8. Užívání léků, které mohou vést k interakcím s HCQ, včetně penicilaminu, telbivudinu, botulotoxinu, digoxinu a propafenonu.
9. Nesmí užívat HCQ na začátku.
10. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
11. Pacient má aktivní bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například hepatitida B povrchový antigen pozitivní]). Pro toto kritérium nejsou vyžadovány žádné screeningové testy.
12. Pacient má výrazné prodloužení výchozího intervalu QT/QTc > 470 milisekund pomocí Fridericiina korekčního vzorce QT nebo má osobní anamnézu některého z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně, ale bez omezení na, ventrikulární tachykardie a fibrilace komor) nebo náhlá srdeční zástava, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
13. Pacienti se symptomatickým srdečním selháním, nekontrolovanou arytmií, hypokalémií, která nereaguje na suplementaci
14. Pacient léčený silnými a středně silnými induktory CYP3A během sedmi dnů před první dávkou studovaných léků.
15. Pacientka dostávající léčbu tamoxifenem během sedmi dnů před první dávkou studovaných léků.
16. Pacient léčený živými vakcínami během 30 dnů před první dávkou studovaných léků.
17. Pacienti užívající léky, včetně bylinných doplňků, které mohou prodloužit QT interval.