Hydroxychloroquin, Abemaciclib und endokrine Therapie bei Hormonrezeptor-positivem (HR+)/Her 2-negativem Brustkrebs

Zulassungskriterien für Teil 1 (Aufnahmekriterien für die Dosis-Eskalations-Kohorte)

Einschlusskriterien für die Dosiseskalationsphase

1. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind, nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten haben oder denen keine Standardtherapie zur Verfügung steht, die das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben um mindestens drei Monate verbessert.
2. Intakter G1/S-Checkpoint in Tumorgewebe, definiert durch positive Rb-Färbung und negative niedermolekulare Isoformen von Cyclin E (LMWE) mit Färbung auf Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Objektträgern aus Archivgewebe oder Zellblöcken.
3. Demonstrieren Sie eine messbare Erkrankung, wie durch das Kriterium Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Geschätzte Lebenserwartung von drei Monaten.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
7. Patienten mit asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die keine Anwendung von Kortikosteroiden benötigen, sind zugelassen.
8. Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
9. Patienten, die eine palliative Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der ersten Dosis der Studienmedikation/en ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.
10. Die Patienten müssen >/= 3 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein. Bei biologischen/zielgerichteten Wirkstoffen müssen die Patienten >/= 5 Halbwertszeiten oder >/= 3 Wochen seit der letzten Dosis (je nachdem, was zuerst eintritt) zurückliegen.
11. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken.
12. Dokumentierte augenärztliche Untersuchung innerhalb der letzten 12 Monate ohne Anzeichen einer Retinopathie. Patienten mit Netzhautveränderungen werden mit schriftlicher Genehmigung eines staatlich geprüften Augenarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen.
13. Der Patient muss vor der Registrierung eine Einverständniserklärung unterschreiben.

14. Der Patient hat eine angemessene Organfunktion für alle der folgenden Kriterien, wie unten definiert.

    Laborwert-Anleitung zur Feststellung einer angemessenen Organfunktion

    Hämatologie:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
    • Blutplättchen ≥100 × 109/l
    • Hämoglobin ≥8 g/dl (Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.)

    Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin von ≤2,0-mal ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.
    • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN

    Nieren:

    -Kreatinin-Clearance ≥30 ml/Minute

15. Weibliche Probanden müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

    • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor der Einschreibung, ODER
    • Chirurgisch steril (d. h. einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen), ODER

    • Wenn die Testperson im gebärfähigen Alter ist (definiert als nicht erfüllt eines der beiden oben genannten Kriterien), stimmt sie zu, zwei akzeptable Verhütungsmethoden zu praktizieren (Kombinationsmethoden erfordern die Verwendung von zwei der folgenden: Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Verhütungsschwamm, männliches oder weibliches Kondom, hormonelles Kontrazeptivum) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmittels ODER

      o Stimmt zu, wahre Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

16. Männliche Probanden müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

    • Praktizieren Sie während des gesamten Studienzeitraums und bis 60 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienmittels eine wirksame Barriere-Kontrazeption ODER o Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien für die Dosiseskalationsphase

1. Schwerwiegende begleitende systemische Störung, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen, wie vom behandelnden Arzt oder dem Hauptprüfarzt festgelegt (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand, größere chirurgische Resektion in der Vorgeschichte). mit Beteiligung des Magens oder Dünndarms oder vorbestehendem Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder einer vorbestehenden chronischen Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt).
2. Zweite primäre Malignität mit Ausnahme der meisten In-situ-Karzinome (z. B. angemessen behandeltes nicht-melanomatöses Karzinom der Haut) oder andere maligne Erkrankungen, die mindestens fünf Jahre zuvor ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden.
3. Unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen.
4. Bekannte Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.
5. Einnahme anderer handelsüblicher Medikamente, die theoretisch die Autophagie entweder stimulieren oder hemmen können; Dazu gehören Calcitriol und Chloroquin.
6. Einnahme von Medikamenten, die zu Wechselwirkungen mit HCQ führen können, einschließlich Penicillamin, Telbivudin, Botulinumtoxin, Digoxin und Propafenon.
7. Darf zu Studienbeginn kein HCQ einnehmen.
8. Schwangere oder stillende Frauen.
9. Unkontrollierte Infektionen, einschließlich und nicht beschränkt auf aktive bakterielle Infektionen (die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung intravenöse [IV] Antibiotika erfordern), Pilzinfektionen, Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus mit Differenzierungscluster 4 (CD4) mit weniger als 350 und/oder AIDS-Definition opportunistisch Krankheiten mit bekannter aktiver Hepatitis B [z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen], Patienten mit Hepatitis-C-Antikörpern mit nachweisbarer Hepatitis-C-Viruslast. Für dieses Kriterium sind keine Screening-Tests erforderlich.
10. Der Patient hat eine deutliche Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls > 470 Millisekunden unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia oder eine persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern), plötzlicher Herzstillstand, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese.
11. Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, unkontrollierter Arrhythmie, Hypokaliämie, die nicht auf eine Supplementierung ansprechen
12. Patient, der innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente eine Behandlung mit starken und mäßigen Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) erhält.
13. Patient, der innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente mit Tamoxifen behandelt wird.
14. Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente mit Lebendimpfstoffen behandelt wird.
15. Patienten, die Medikamente einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können.

Zulassungskriterien – Teil 2 (Aufnahmekriterien für die Dosiserweiterungsphase)

Einschlusskriterien

1. Postmenopausale Frauen mit HR+/Her2- fortgeschrittenem Brustkrebs mit endokrin naiver Erkrankung werden in Kohorte A aufgenommen. Endokrin naive Patientinnen sind definiert als Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die für eine Erstlinien-Aromatasehemmung in Kombination mit Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) in Frage kommen 4 / 6-Inhibitor-Therapie. Eine vorherige endokrine Therapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist zulässig, wenn die Patientin ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten hatte.
2. Postmenopausale Frauen mit HR +/ Her 2 -fortgeschrittenem Brustkrebs mit endokriner vorbehandelter Erkrankung werden in Kohorte B aufgenommen. Endokrine vorbehandelte Patientinnen sind definiert als Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die während der Behandlung mit einer endokrinen Therapie als Erstlinientherapie oder mit vorheriger endokriner Therapie eine Progression erlitten haben im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting mit einem krankheitsfreien Intervall von weniger als 12 Monaten und die ansonsten für eine Kombination aus Faslodex® und CDK 4/6-Inhibitor in Frage kommen, können in Kohorte B aufgenommen werden.
3. Intakter G1/S-Checkpoint in Tumorgewebe, definiert durch positive Rb-Färbung und negative niedermolekulare Isoformen von Cyclin E (LMWE) mit Färbung auf Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Objektträgern aus Archivgewebe oder Zellblöcken.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Männer mit fortgeschrittenem Brustkrebs können in Kohorte A oder B aufgenommen werden, wenn sie die Eignungskriterien wie oben für postmenopausale Frauen erfüllen.
6. Peri- oder prämenopausale Frauen können in Kohorte A oder B aufgenommen werden, wenn sie einen Gonadotropin-freisetzenden Agonisten erhalten und die Eignungskriterien wie oben für postmenopausale Frauen erfüllen.

7. Weibliche Probanden müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor der Einschreibung, ODER
   • Chirurgisch steril (d. h. einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen), ODER
   • Wenn die Testperson im gebärfähigen Alter ist (definiert als nicht erfüllt eines der beiden oben genannten Kriterien), stimmt sie zu, zwei akzeptable Verhütungsmethoden zu praktizieren (Kombinationsmethoden erfordern die Verwendung von zwei der folgenden: Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Verhütungsschwamm, männliches oder weibliches Kondom, hormonelles Verhütungsmittel) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs. Patienten, die Fulvestrant erhalten, sollten ein Jahr lang nach der letzten Fulvestrant-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden ODER o zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

8. Männliche Probanden müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

   1. Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienzeitraums und bis 60 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienmittels ODER
   2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
9. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die keine Kortikosteroide benötigen, sind zugelassen
10. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens sechs Monaten.
11. ECOG-Leistungsstatus ≤2.
12. Zeigt eine messbare Erkrankung gemäß Definition der RECIST 1.1-Kriterien oder eine nicht messbare reine Knochenerkrankung.
13. Dokumentierte augenärztliche Untersuchung innerhalb der letzten 12 Monate ohne Anzeichen einer Retinopathie. Patienten mit Netzhautveränderungen werden mit schriftlicher Genehmigung eines staatlich geprüften Augenarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen.
14. Muss vor der Registrierung eine Einverständniserklärung unterschreiben.

15. Der Patient hat eine angemessene Organfunktion für alle der folgenden Kriterien, wie unten definiert.

    Laborwert-Anleitung zur Feststellung einer angemessenen Organfunktion

    • Hämatologisch
    • ANC ≥ 1,5 × 109/l
    • Blutplättchen ≥100 × 109/l
    • Hämoglobin ≥8 g/dl (Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.)
    • Leber
    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin von ≤2,0-mal ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.
    • ALT und AST ≤3 × ULN
    • Nieren
    • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/Minute
16. Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der ersten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten).
17. Patienten, die eine palliative Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der palliativen Strahlentherapie und der ersten Dosis der Studienmedikation/en ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.
18. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken.

Ausschlusskriterien

1. Vorhandensein einer viszeralen Krise, lymphangitischer Ausbreitung, leptomeningealer Karzinomatose oder entzündlichem Brustkrebs.
2. Vortherapie mit einem CDK 4/6-Inhibitor.
3. Schwerwiegende begleitende systemische Störung, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen, wie vom behandelnden Arzt oder dem Hauptprüfarzt festgelegt (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand, größere chirurgische Resektion in der Vorgeschichte). mit Beteiligung des Magens oder Dünndarms oder vorbestehendem Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder einer vorbestehenden chronischen Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt).
4. Zweite primäre Malignität mit Ausnahme der meisten In-situ-Karzinome (z. B. angemessen behandeltes nicht-melanomatöses Karzinom der Haut) oder andere maligne Erkrankungen, die mindestens fünf Jahre zuvor ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden.
5. Unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen.
6. Bekannter G6PD-Mangel in der Vorgeschichte.
7. Einnahme anderer handelsüblicher Medikamente, die theoretisch die Autophagie entweder stimulieren oder hemmen können; Dazu gehören Calcitriol und Chloroquin.
8. Einnahme von Medikamenten, die zu Wechselwirkungen mit HCQ führen können, einschließlich Penicillamin, Telbivudin, Botulinumtoxin, Digoxin und Propafenon.
9. Darf zu Studienbeginn kein HCQ einnehmen.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Der Patient hat eine aktive bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z Oberflächenantigen positiv]). Für dieses Kriterium sind keine Screening-Tests erforderlich.
12. Der Patient hat eine deutliche Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls > 470 Millisekunden unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia oder eine persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms.
13. Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, unkontrollierter Arrhythmie, Hypokaliämie, die nicht auf eine Supplementierung ansprechen
14. Patient, der innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente mit starken und mäßigen CYP3A-Induktoren behandelt wird.
15. Patient, der innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente mit Tamoxifen behandelt wird.
16. Patient, der innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente mit Lebendimpfstoffen behandelt wird.
17. Patienten, die Medikamente erhalten, einschließlich pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel, die das QT-Intervall verlängern können.