Hydroksyklorokin, Abemaciclib og endokrin terapi ved hormonreseptorpositiv (HR+)/hennes 2 negative brystkreft

Kvalifikasjonskriterier for del 1 (påmeldingskriterier for doseeskaleringskohorten)

Inklusjonskriterier for doseeskaleringsfase

1. Pasienter med avansert eller metastatisk kreft som er motstandsdyktig mot standardbehandling, tilbakefall etter standardbehandling, eller som ikke har tilgjengelig standardbehandling som forbedrer progresjonsfri eller total overlevelse med minst tre måneder.
2. Intakt G1/S-sjekkpunkt i tumorvev definert av positiv-Rb-farging og negativ-lav-molekylvekt-isoformer av cyclin E (LMWE) med farging utført på formalinfikserte parafininnstøpte lysbilder fra arkivvev eller celleblokker.
3. Demonstrere målbar sykdom som definert av Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterium.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Estimert forventet levealder på tre måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2.
7. Pasienter med asymptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som ikke krever bruk av kortikosteroider vil bli tillatt.
8. Pasienter som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi med unntak av gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og første dose av studiemedikamentet/-ene (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
9. Pasienter som mottok palliativ strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom slutten av strålebehandlingen og den første dosen av studiemedikamentet/-ene.
10. Pasienter må være >/= 3 uker fra større operasjon. For biologiske/målrettede midler må pasientene være >/= 5 halveringstider eller >/= 3 uker fra siste dose (avhengig av hva som kommer først).
11. Pasienten er i stand til å svelge orale medisiner.
12. Dokumentert oftalmisk undersøkelse i løpet av de siste 12 månedene som ikke viser tegn på retinopati. Pasienter med netthinneforandringer vil bli vurdert for innmelding med skriftlig godkjenning fra en styresertifisert øyelege.
13. Pasienten må signere informert samtykke før registrering.

14. Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon for alle følgende kriterier, som definert nedenfor.

    Laboratorieverdiveiledning for å etablere adekvat organfunksjon

    Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Blodplater ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥8 g/dL (pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.)

    Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN)
    • Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt.
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN

    Nyre:

    -Kreatininclearance ≥30 ml/minutt

15. Kvinnelige fag må oppfylle ett av følgende:

    • Postmenopausal i minst ett år før innmelding, ELLER
    • Kirurgisk steril (dvs. gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

    • Hvis forsøkspersonen er i fertil alder (definert som å ikke tilfredsstille noen av de to ovennevnte kriteriene), samtykker i å praktisere to akseptable prevensjonsmetoder (kombinasjonsmetoder krever bruk av to av følgende: diafragma med spermicid, cervikal hette med spermicid, prevensjonssvamp, mannlig eller kvinnelig kondom, hormonell prevensjon) fra tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke til 21 dager etter siste dose av studiemiddel, ELLER

      o Godtar å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

16. Mannlige forsøkspersoner, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må godta ett av følgende:

    • Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studieperioden og gjennom 60 kalenderdager etter siste dose studiemiddel, ELLER o Godta å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

Eksklusjonskriterier for doseeskaleringsfase

1. Alvorlig samtidig systemisk lidelse som ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller kompromittere pasientens evne til å fullføre studien, som bestemt av behandlende lege eller hovedetterforsker (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile, historie med større kirurgisk reseksjon involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
2. Andre primær malignitet unntatt de fleste in situ karsinomer (f.eks. tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøst karsinom i huden) eller annen malignitet behandlet minst fem år tidligere uten tegn på tilbakefall.
3. Ukontrollerte eller symptomatiske CNS-metastaser.
4. Kjent historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.
5. Å ta andre kommersielt tilgjengelige medisiner, som teoretisk sett enten kan stimulere eller hemme autofagi; disse inkluderer kalsitriol og klorokin.
6. Tar medisiner som kan føre til interaksjoner med HCQ, inkludert penicillamin, telbivudin, botulinumtoksin, digoksin og propafenon.
7. Må ikke ta HCQ ved baseline.
8. Kvinner som er gravide eller ammende.
9. Ukontrollerte infeksjoner inkludert og ikke begrenset til aktiv bakteriell infeksjon (krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandlingen), soppinfeksjon, human immunsviktvirusinfeksjon med cluster of differentiation 4 (CD4) teller mindre enn 350 og/eller AIDS som definerer opportunistisk kjente sykdommer aktiv hepatitt B [for eksempel hepatitt B overflateantigenpositiv], pasienter med hepatitt C-antistoff med påvisbar hepatitt C-virusmengde. Screeningtester er IKKE nødvendig for dette kriteriet.
10. Pasienten har en markert baseline-forlengelse av QT/QTc-intervall >470 millisekund ved bruk av Fridericias QT-korreksjonsformel eller en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikulær takykardi og ventrikkelflimmer), plutselig hjertestans, familiehistorie med lang QT-syndrom.
11. Pasienter med symptomatisk hjertesvikt, ukontrollert arytmi, hypokalemi som ikke reagerer på tilskudd
12. Pasient som får behandling med sterke og moderate Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) indusere innen syv dager før den første dosen av studiemedikamenter.
13. Pasient som mottar behandling med tamoxifen innen syv dager før første dose av studiemedikamenter.
14. Pasient som mottar behandling med levende vaksiner innen 30 dager før første dose av studiemedikamenter.
15. Pasienter som får medisiner inkludert urtetilskudd som kan forlenge QT-intervallet.

Kvalifikasjonskriterier - Del 2 (Oppmeldingskriterier for doseutvidelsesfasen)

Inklusjonskriterier

1. Postmenopausale kvinner med HR+/Her2- avansert brystkreft med endokrin naiv sykdom vil bli registrert i kohort A. Endokrine naive pasienter er definert som avanserte brystkreftpasienter som er kvalifisert for førstelinjes aromatasehemmer i kombinasjon med syklinavhengig kinase (CDK) 4 / 6 inhibitorterapi. Forutgående endokrin behandling i neoadjuvant eller adjuvant setting er tillatt dersom pasienten hadde et sykdomsfritt intervall på mer enn 12 måneder.
2. Postmenopausale kvinner med HR +/ Hennes 2-fremskredne brystkreft med endokrin forbehandlet sykdom vil bli registrert i kohort B. Endokrine forbehandlede pasienter er definert som avanserte brystkreftpasienter som progredierte mens de fikk endokrin behandling som førstelinjebehandling eller som hadde tidligere endokrin behandling i neoadjuvant eller adjuvant setting med et sykdomsfritt intervall på mindre enn 12 måneder og som ellers er kvalifisert til å motta en kombinasjon av Faslodex® og CDK 4/6-hemmer, kan bli registrert i kohort B.
3. Intakt G1/S-sjekkpunkt i tumorvev definert av positiv-Rb-farging og negativ-lav-molekylvekt-isoformer av cyclin E (LMWE) med farging utført på formalinfikserte parafininnstøpte lysbilder fra arkivvev eller celleblokker.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Menn med avansert brystkreft kan bli registrert i kohort A eller B hvis de oppfyller kvalifikasjonskriteriene som ovenfor for postmenopausale kvinner.
6. Peri- eller premenopausale kvinner kan bli registrert i kohort A eller B, hvis de får en gonadotropinfrigjørende agonist og oppfyller kvalifikasjonskriteriene som ovenfor for postmenopausale kvinner.

7. Kvinnelige fag må oppfylle ett av følgende:

   • Postmenopausal i minst ett år før innmelding, ELLER
   • Kirurgisk steril (dvs. gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER
   • Hvis forsøkspersonen er i fertil alder (definert som å ikke tilfredsstille noen av de to ovennevnte kriteriene), samtykker i å praktisere to akseptable prevensjonsmetoder (kombinasjonsmetoder krever bruk av to av følgende: diafragma med spermicid, cervikal hette med spermicid, prevensjonssvamp, mannlig eller kvinnelig kondom, hormonell prevensjon) fra tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke til 21 dager etter siste dose av studiemiddel. Pasienter som får Fulvestrant bør bruke effektiv prevensjon i ett år etter siste fulvestrantdose ELLER o samtykke i å praktisere ekte abstinens når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

8. Mannlige forsøkspersoner, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må godta ett av følgende:

   1. Bruk effektiv barriereprevensjon under hele studieperioden og gjennom 60 kalenderdager etter siste dose med studiemiddel, ELLER
   2. Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
9. Pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser som ikke krever bruk av kortikosteroider vil bli tillatt
10. Estimert forventet levetid på minst seks måneder.
11. ECOG-ytelsesstatus ≤2.
12. Viser målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier eller ikke-målbar bensykdom.
13. Dokumentert oftalmisk undersøkelse i løpet av de siste 12 månedene som ikke viser tegn på retinopati. Pasienter med netthinneforandringer vil bli vurdert for innmelding med skriftlig godkjenning fra en styresertifisert øyelege.
14. Må signere informert samtykke før registrering.

15. Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon for alle følgende kriterier, som definert nedenfor.

    Laboratorieverdiveiledning for å etablere adekvat organfunksjon

    • Hematologisk
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L
    • Blodplater ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥8 g/dL (pasienter kan motta erytrocytttransfusjoner for å oppnå dette hemoglobinnivået etter utrederens skjønn. Innledende behandling må ikke starte tidligere enn dagen etter erytrocytttransfusjonen.)
    • Hepatisk
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • Pasienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt.
    • ALT og AST ≤3 × ULN
    • Nyre
    • Kreatininclearance ≥30 ml/minutt
16. Pasienter som tidligere har mottatt kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi, bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før randomisering. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og første dose av studiemedikamentet/-ene (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).
17. Pasienter som mottok palliativ strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 14 dager er nødvendig mellom slutten av palliativ strålebehandling og første dose av studiemedikamentet/-ene.
18. Pasienten er i stand til å svelge orale medisiner.

Eksklusjonskriterier

1. Tilstedeværelse av visceral krise, lymfangitisk spredning, leptomeningeal karsinomatose eller inflammatorisk brystkreft.
2. Tidligere behandling med en CDK 4/6-hemmer.
3. Alvorlig samtidig systemisk lidelse som ville kompromittere sikkerheten til pasienten eller kompromittere pasientens evne til å fullføre studien, som bestemt av behandlende lege eller hovedetterforsker (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile, historie med større kirurgisk reseksjon involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
4. Andre primær malignitet unntatt de fleste in situ karsinomer (f.eks. tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøst karsinom i huden) eller annen malignitet behandlet minst fem år tidligere uten tegn på tilbakefall.
5. Ukontrollerte eller symptomatiske CNS-metastaser.
6. Kjent historie med G6PD-mangel.
7. Tar andre kommersielt tilgjengelige medisiner som teoretisk enten kan stimulere eller hemme autofagi; disse inkluderer kalsitriol og klorokin.
8. Tar medisiner som kan føre til interaksjoner med HCQ, inkludert penicillamin, telbivudin, botulinumtoksin, digoksin og propafenon.
9. Må ikke ta HCQ ved baseline.
10. Kvinner som er gravide eller ammende.
11. Pasienten har aktiv bakteriell infeksjon (som krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandlingen), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflateantigen positiv]). Det kreves ingen screeningtester for dette kriteriet.
12. Pasienten har en markert baseline-forlengelse av QT/QTc-intervall >470 millisekund ved bruk av Fridericias QT-korreksjonsformel eller en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikulær takykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans, familiehistorie med lang QT-syndrom.
13. Pasienter med symptomatisk hjertesvikt, ukontrollert arytmi, hypokalemi som ikke reagerer på tilskudd
14. Pasient som får behandling med sterke og moderate CYP3A-induktorer innen syv dager før den første dosen av studiemedikamenter.
15. Pasient som mottar behandling med tamoxifen innen syv dager før første dose av studiemedikamenter.
16. Pasient som mottar behandling med levende vaksiner innen 30 dager før første dose av studiemedikamenter.
17. Pasienter som får medisiner, inkludert urtetilskudd, som kan forlenge QT-intervallet.