호르몬 수용체 양성(HR+)/Her 2 음성 유방암에서 하이드록시클로로퀸, 아베마시클립 및 내분비 요법

파트 1에 대한 적격성 기준(용량 증량 코호트에 대한 등록 기준)

용량 증량 단계에 대한 포함 기준

1. 표준 요법에 불응하거나, 표준 요법 후에 재발하거나, 무진행 또는 전체 생존을 최소 3개월까지 향상시키는 표준 요법이 없는 진행성 또는 전이성 암 환자.
2. 보관 조직 또는 세포 블록의 포르말린 고정 파라핀 내장 슬라이드에서 염색을 수행한 사이클린 E(LMWE)의 양성 Rb 염색 및 음성 저분자량 이소형으로 정의된 종양 조직의 온전한 G1/S 체크포인트.
3. 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 1.1 기준에 의해 정의된 측정 가능한 질병을 입증합니다.
4. 연령 ≥ 18세.
5. 예상 수명은 3개월입니다.
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤2.
7. 코르티코스테로이드 사용이 필요하지 않은 무증상 중추신경계(CNS) 전이 환자는 허용됩니다.
8. 화학 요법을 받은 환자는 무작위 배정 전에 잔류 탈모증 또는 2등급 말초 신경병증을 제외하고 화학 요법의 급성 효과로부터 회복되었어야 합니다(부작용에 대한 일반 용어 기준[CTCAE] 등급 ≤1). 마지막 화학요법 용량과 연구 약물의 첫 번째 용량 사이에 최소 21일의 휴약 기간이 필요합니다(환자가 방사선 요법을 받지 않은 경우).
9. 완화 방사선 요법을 받은 환자는 방사선 요법의 급성 효과를 완료하고 완전히 회복해야 합니다. 방사선 요법 종료와 연구 약물(들)의 첫 번째 용량 사이에는 최소 14일의 휴약 기간이 필요합니다.
10. 환자는 대수술로부터 >/= 3주여야 합니다. 생물학적 제제/표적 제제의 경우, 환자는 >/= 5 반감기 또는 >/= 마지막 투여로부터 3주 이상(둘 중 먼저 도래하는 시점)이어야 합니다.
11. 환자는 경구용 약물을 삼킬 수 있습니다.
12. 망막병증의 증거가 없음을 입증하는 지난 12개월 이내에 기록된 안과 검사. 망막 변화가 있는 환자는 위원회 인증 안과의의 서면 승인을 받아 등록을 고려합니다.
13. 환자는 등록 전에 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다.

14. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 다음 기준 모두에 대해 적절한 장기 기능을 가지고 있습니다.

    적절한 장기 기능 확립을 위한 실험실 가치 지침

    혈액학:

    • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 109/L
    • 혈소판 ≥100 × 109/L
    • 헤모글로빈 ≥8g/dL(환자는 조사자의 재량에 따라 이 헤모글로빈 수준을 달성하기 위해 적혈구 수혈을 받을 수 있습니다. 초기 치료는 적혈구 수혈 다음 날 이전에 시작해서는 안됩니다.)

    간:

    • 총 빌리루빈 ≤1.5 × 정상 상한(ULN)
    • 총 빌리루빈이 ULN의 2.0배 이하이고 직접 빌리루빈이 정상 범위 내인 길버트 증후군 환자는 허용됩니다.
    • 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤3 × ULN

    신장:

    -크레아티닌 청소율 ≥30mL/분

15. 여성 피험자는 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

    • 등록 전 최소 1년 동안 폐경 후, 또는
    • 외과적으로 불임(즉, 자궁 절제술 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우), 또는

    • 피험자가 가임기(위의 두 가지 기준 중 하나를 충족하지 않는 것으로 정의됨)인 경우 허용되는 두 가지 피임 방법(조합 방법은 다음 중 두 가지를 사용해야 함: 살정제 함유 다이어프램, 살정제 함유 자궁경부 캡, 피임 스폰지, 피험자 동의서 서명 시점부터 연구 물질의 마지막 투여 후 21일까지, 또는

      o 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)

16. 남성 피험자는 외과적으로 불임 처리(즉, 정관 절제술 후 상태)하더라도 다음 중 하나에 동의해야 합니다.

    • 전체 연구 기간 동안 그리고 연구 물질의 마지막 투여 후 60일 동안 효과적인 차단 피임법을 실행하거나 o 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치할 때 진정한 금욕을 실행하는 데 동의합니다. (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)

용량 증량 단계에 대한 제외 기준

1. 치료 의사 또는 주임 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 환자의 안전을 손상시키거나 연구를 완료할 수 있는 환자의 능력을 손상시키는 심각한 수반되는 전신 장애(예를 들어, 간질성 폐질환, 안정시 심한 호흡곤란, 대수술적 절제 이력) 위 또는 소장, 또는 기존의 크론병 또는 궤양성 대장염 또는 베이스라인 등급 2 이상의 설사를 초래하는 기존의 만성 질환).
2. 대부분의 상피내 암종(예: 적절하게 치료된 피부의 비흑색종성 암종) 또는 재발의 증거 없이 적어도 5년 전에 치료된 기타 악성종양을 제외한 이차 원발성 악성종양.
3. 제어되지 않거나 증상이 있는 CNS 전이.
4. 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍의 알려진 병력.
5. 이론적으로 autophagy를 자극하거나 억제할 수 있는 다른 상업적으로 이용 가능한 약물 복용 여기에는 칼시트리올과 클로로퀸이 포함됩니다.
6. 페니실라민, 텔비부딘, 보툴리눔 독소, 디곡신 및 프로파페논을 포함하여 HCQ와 상호작용을 일으킬 수 있는 약물 복용.
7. 베이스라인에서 HCQ를 복용하지 않아야 합니다.
8. 임신 또는 수유중인 여성.
9. 활동성 세균 감염(연구 치료 시작 시 정맥내[IV] 항생제 필요), 진균 감염, 분화 4(CD4) 카운트가 350 미만인 인간 면역결핍 바이러스 감염 및/또는 기회감염으로 정의되는 AIDS를 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 감염 활동성 B형 간염으로 알려진 질병[예: B형 간염 표면 항원 양성], C형 간염 바이러스 양이 검출 가능한 C형 간염 항체 환자. 이 기준에는 선별 검사가 필요하지 않습니다.
10. 환자는 Fridericia의 QT 보정 공식을 사용하여 QT/QTc 간격 >470밀리초의 현저한 베이스라인 연장이 있거나 다음 조건 중 하나의 개인 병력이 있습니다: 심혈관 병인의 실신, 병리학적 기원의 심실 부정맥(심실성 빈맥 및 심실 세동), 갑작스러운 심장 마비, 긴 QT 증후군의 가족력.
11. 증상이 있는 심부전, 조절되지 않는 부정맥, 보충에 반응하지 않는 저칼륨혈증이 있는 환자
12. 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 강하고 중간 정도의 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 유도제로 치료를 받는 환자.
13. 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 타목시펜으로 치료를 받는 환자.
14. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신으로 치료를 받는 환자.
15. QT 간격을 연장할 수 있는 약초 보조제를 포함한 약물을 투여받는 환자.

적격성 기준 - 파트 2(용량 확대 단계 등록 기준)

포함 기준

1. HR+/Her2- 진행성 내분비 질환이 있는 진행성 유방암이 있는 폐경 후 여성은 코호트 A에 등록됩니다. 내분비 치료 경험이 없는 환자는 1차 아로마타제 억제제와 사이클린 의존성 키나아제(CDK)4의 조합에 적합한 진행성 유방암 환자로 정의됩니다. 6 억제제 요법. 선행 내분비 요법 또는 보조 요법은 환자가 12개월 이상의 무병 기간을 가진 경우 허용됩니다.
2. HR +/ Her 2 - 내분비 전치료 질병이 있는 진행성 유방암이 있는 폐경 후 여성은 코호트 B에 등록됩니다. 내분비 전 치료 환자는 1차 요법으로 내분비 요법을 받는 동안 진행되었거나 이전에 내분비 요법을 받은 진행성 유방암 환자로 정의됩니다. 12개월 미만의 무질병 기간을 갖는 신보조 또는 보조 설정에 있고 그렇지 않으면 Faslodex® 및 CDK 4/6 억제제의 조합을 받을 자격이 있는 사람은 코호트 B에 등록할 수 있습니다.
3. 보관 조직 또는 세포 블록의 포르말린 고정 파라핀 내장 슬라이드에서 염색을 수행한 사이클린 E(LMWE)의 양성 Rb 염색 및 음성 저분자량 이소형으로 정의된 종양 조직의 온전한 G1/S 체크포인트.
4. 연령 ≥ 18세.
5. 진행성 유방암이 있는 남성은 폐경 후 여성에 대해 위와 같은 자격 기준을 충족하는 경우 코호트 A 또는 B에 등록할 수 있습니다.
6. 폐경 전후 여성은 성선자극호르몬 방출 작용제를 받고 있고 폐경 후 여성에 대한 상기 자격 기준을 충족하는 경우 코호트 A 또는 B에 등록할 수 있습니다.

7. 여성 피험자는 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

   • 등록 전 최소 1년 동안 폐경 후, 또는
   • 외과적으로 불임(즉, 자궁 절제술 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우), 또는
   • 피험자가 가임기(위의 두 가지 기준 중 하나를 충족하지 않는 것으로 정의됨)인 경우 허용되는 두 가지 피임 방법(조합 방법에는 다음 중 두 가지 사용이 필요함: 살정제가 포함된 격막, 살정제가 포함된 자궁경부 캡, 피임 스폰지, 피험자 동의서 서명 시점부터 연구 물질의 마지막 투여 후 21일까지. 풀베스트란트를 투여받는 환자는 마지막 풀베스트란트 투여 후 1년 동안 효과적인 피임을 사용해야 합니다. (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)

8. 남성 피험자는 외과적으로 불임 처리(즉, 정관 절제술 후 상태)하더라도 다음 중 하나에 동의해야 합니다.

   1. 전체 연구 기간 동안 그리고 연구 물질의 마지막 투여 후 60일 동안 효과적인 장벽 피임법을 시행하거나, 또는
   2. 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의하십시오. (주기적 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법] 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.)
9. 코르티코 스테로이드 사용이 필요하지 않은 무증상 CNS 전이 환자는 허용됩니다.
10. 예상 수명은 최소 6개월입니다.
11. ECOG 수행 상태 ≤2.
12. RECIST 1.1 기준에 정의된 측정 가능한 질병 또는 측정 불가능한 뼈만의 질병을 나타냅니다.
13. 망막병증의 증거가 없음을 입증하는 지난 12개월 이내에 기록된 안과 검사. 망막 변화가 있는 환자는 위원회 인증 안과의의 서면 승인을 받아 등록을 고려합니다.
14. 등록하기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다.

15. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 다음 기준 모두에 대해 적절한 장기 기능을 가지고 있습니다.

    적절한 장기 기능 확립을 위한 실험실 가치 지침

    • 혈액학
    • ANC ≥ 1.5 × 109/L
    • 혈소판 ≥100 × 109/L
    • 헤모글로빈 ≥8g/dL(환자는 조사자의 재량에 따라 이 헤모글로빈 수준을 달성하기 위해 적혈구 수혈을 받을 수 있습니다. 초기 치료는 적혈구 수혈 다음 날 이전에 시작해서는 안됩니다.)
    • 간
    • 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN
    • 총 빌리루빈이 ULN의 2.0배 이하이고 직접 빌리루빈이 정상 범위 내인 길버트 증후군 환자는 허용됩니다.
    • ALT 및 AST ≤3 × ULN
    • 신장
    • 크레아티닌 청소율 ≥30mL/분
16. 이전에 화학 요법을 받은 환자는 무작위 배정 전에 잔류 탈모 또는 2등급 말초 신경병증을 제외하고 화학 요법의 급성 효과로부터 회복(CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 등급 ≤1)해야 합니다. 마지막 화학요법 용량과 연구 약물의 첫 번째 용량 사이에 최소 21일의 휴약 기간이 필요합니다(환자가 방사선 요법을 받지 않은 경우).
17. 완화 방사선 요법을 받은 환자는 방사선 요법의 급성 효과를 완료하고 완전히 회복해야 합니다. 완화 방사선 요법의 종료와 연구 약물(들)의 첫 번째 투여 사이에 최소 14일의 휴약 기간이 필요합니다.
18. 환자는 경구용 약물을 삼킬 수 있습니다.

제외 기준

1. 내장 위기, 림프관 전이, 연수막 암종증 또는 염증성 유방암의 존재.
2. CDK 4/6 억제제를 사용한 선행 요법.
3. 치료 의사 또는 주임 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 환자의 안전을 손상시키거나 연구를 완료할 수 있는 환자의 능력을 손상시키는 심각한 수반되는 전신 장애(예를 들어, 간질성 폐질환, 안정시 심한 호흡곤란, 대수술적 절제 이력) 위 또는 소장, 또는 기존의 크론병 또는 궤양성 대장염 또는 베이스라인 등급 2 이상의 설사를 초래하는 기존의 만성 질환).
4. 대부분의 상피내 암종(예: 적절하게 치료된 피부의 비흑색종성 암종) 또는 재발의 증거 없이 적어도 5년 전에 치료된 기타 악성 종양을 제외한 이차 원발성 악성 종양.
5. 제어되지 않거나 증상이 있는 CNS 전이.
6. G6PD 결핍의 알려진 이력.
7. 이론적으로 autophagy를 자극하거나 억제할 수 있는 다른 상업적으로 이용 가능한 약물 복용 여기에는 칼시트리올과 클로로퀸이 포함됩니다.
8. 페니실라민, 텔비부딘, 보툴리눔 독소, 디곡신, 프로파페논 등 HCQ와 상호작용을 일으킬 수 있는 약물 복용.
9. 베이스라인에서 HCQ를 복용하지 않아야 합니다.
10. 임신 또는 수유중인 여성.
11. 환자가 활성 세균 감염(연구 치료 시작 시 정맥 주사[IV] 항생제 필요), 진균 감염 또는 검출 가능한 바이러스 감염(예: 알려진 인간 면역결핍 바이러스 양성 또는 알려진 활성 B형 또는 C형 간염[예: B형 간염 표면 항원 양성]). 이 기준에는 선별 검사가 필요하지 않습니다.
12. 환자는 Fridericia의 QT 보정 공식을 사용하여 QT/QTc 간격 >470밀리초의 현저한 베이스라인 연장이 있거나 다음 조건 중 하나의 개인 병력이 있습니다: 심혈관 병인의 실신, 병리학적 기원의 심실 부정맥(심실성 빈맥 및 심실 세동), 또는 갑작스러운 심장 정지, 긴 QT 증후군의 가족력.
13. 증상이 있는 심부전, 조절되지 않는 부정맥, 보충에 반응하지 않는 저칼륨혈증이 있는 환자
14. 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 강하고 중간 정도의 CYP3A 유도제로 치료를 받는 환자.
15. 연구 약물의 첫 투여 전 7일 이내에 타목시펜으로 치료를 받는 환자.
16. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신으로 치료를 받는 환자.
17. QT 간격을 연장할 수 있는 약초 보조제를 포함한 약물을 투여받는 환자.