Hidroxicloroquina, abemaciclib y terapia endocrina en cáncer de mama con receptor hormonal positivo (HR+)/Her 2 negativo

Criterios de elegibilidad para la Parte 1 (Criterios de inscripción para la cohorte de escalada de dosis)

Criterios de inclusión para la fase de escalada de dosis

1. Pacientes con cánceres avanzados o metastásicos que son refractarios a la terapia estándar, que recayeron después de la terapia estándar o que no tienen una terapia estándar disponible que mejore la supervivencia general o sin progresión en al menos tres meses.
2. Punto de control G1/S intacto en tejido tumoral definido por tinción Rb positiva e isoformas negativas de bajo peso molecular de ciclina E (LMWE) con tinción realizada en portaobjetos embebidos en parafina fijados con formalina de tejido de archivo o bloques de células.
3. Demostrar enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterio.
4. Edad ≥ 18 años.
5. Esperanza de vida estimada de tres meses.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2.
7. Se permitirán pacientes con metástasis asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que no requieran el uso de corticosteroides.
8. Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la primera dosis del fármaco del estudio (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
9. Los pacientes que recibieron radioterapia paliativa deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la primera dosis de los fármacos del estudio.
10. Los pacientes deben tener >/= 3 semanas desde una cirugía mayor. Para agentes biológicos/dirigidos, los pacientes deben tener >/= 5 semividas o >/= 3 semanas desde la última dosis (lo que ocurra primero).
11. El paciente es capaz de tragar medicamentos orales.
12. Examen oftálmico documentado dentro de los últimos 12 meses que no demuestre evidencia de retinopatía. Los pacientes con cambios en la retina serán considerados para la inscripción con autorización por escrito de un oftalmólogo certificado por la junta.
13. El paciente debe firmar el consentimiento informado previo al registro.

14. El paciente tiene una función orgánica adecuada para todos los siguientes criterios, como se define a continuación.

    Valor de laboratorio Orientación para establecer la función adecuada del órgano

    hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥8 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a criterio del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos).

    Hepático:

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN)
    • Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el ULN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN

    Renal:

    -Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/minuto

15. Los sujetos femeninos deben cumplir con uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la inscripción, O
    • Quirúrgicamente estéril (es decir, sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral), O

    • Si el sujeto está en edad fértil (definido como que no cumple ninguno de los dos criterios anteriores), acepta practicar dos métodos anticonceptivos aceptables (los métodos combinados requieren el uso de dos de los siguientes: diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, condón masculino o femenino, anticonceptivo hormonal) desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 21 días después de la última dosis del agente del estudio, O

      o Se compromete a practicar la verdadera abstinencia cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

16. Los sujetos masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

    • Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período del estudio y hasta 60 días calendario después de la última dosis del agente del estudio, O o Aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterios de exclusión para la fase de escalada de dosis

1. Trastorno sistémico concomitante grave que comprometería la seguridad del paciente o comprometería la capacidad del paciente para completar el estudio, según lo determine el médico tratante o el investigador principal (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucra el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulte en diarrea de grado 2 o superior).
2. Segunda neoplasia maligna primaria, excepto la mayoría de los carcinomas in situ (p. ej., carcinoma no melanomatoso de la piel tratado adecuadamente) u otra neoplasia maligna tratada al menos cinco años antes sin evidencia de recurrencia.
3. Metástasis del SNC no controladas o sintomáticas.
4. Antecedentes conocidos de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
5. Tomar otros medicamentos disponibles comercialmente, que en teoría pueden estimular o inhibir la autofagia; estos incluyen calcitriol y cloroquina.
6. Tomar medicamentos que pueden provocar interacciones con HCQ, como penicilamina, telbivudina, toxina botulínica, digoxina y propafenona.
7. No debe estar tomando HCQ al inicio del estudio.
8. Hembras que están embarazadas o lactando.
9. Infecciones no controladas, incluidas, entre otras, infecciones bacterianas activas (que requieren antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infecciones fúngicas, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana con un grupo de diferenciación 4 (CD4) conteos menores a 350 y/o enfermedades oportunistas definitorias de SIDA enfermedades conocidas hepatitis B activa [por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo], pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C con carga viral detectable de hepatitis C. NO se requieren pruebas de detección para este criterio.
10. El paciente tiene una marcada prolongación basal del intervalo QT/QTc >470 milisegundos usando la fórmula de corrección QT de Fridericia o antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia y fibrilación ventricular), parada cardiaca súbita, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
11. Pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, arritmia no controlada, hipopotasemia que no responde a la suplementación
12. Paciente que recibe tratamiento con inductores potentes y moderados del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) dentro de los siete días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
13. Paciente que recibe tratamiento con tamoxifeno dentro de los siete días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
14. Paciente que recibe tratamiento con vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
15. Pacientes que reciben medicamentos que incluyen suplementos de hierbas que pueden prolongar el intervalo QT.

Criterios de elegibilidad - Parte 2 (Criterios de inscripción para la fase de expansión de dosis)

Criterios de inclusión

1. Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR+/Her2- con enfermedad endocrina sin tratamiento previo se inscribirán en la Cohorte A. Las pacientes sin tratamiento endocrino sin tratamiento previo se definen como pacientes con cáncer de mama avanzado elegibles para inhibidor de la aromatasa de primera línea en combinación con cinasa dependiente de ciclina (CDK) 4 / 6 terapia inhibidora. Se permite la terapia endocrina previa en el entorno neoadyuvante o adyuvante si el paciente tuvo un intervalo libre de enfermedad de más de 12 meses.
2. Las mujeres posmenopáusicas con HR +/ Her 2 -cáncer de mama avanzado con enfermedad pretratada endocrina se inscribirán en la Cohorte B. Las pacientes pretratadas con endocrina se definen como pacientes con cáncer de mama avanzado que progresaron mientras recibían terapia endocrina como terapia de primera línea o que tenían terapia endocrina previa en el entorno neoadyuvante o adyuvante con un intervalo libre de enfermedad de menos de 12 meses y que son elegibles para recibir una combinación de Faslodex® e inhibidor de CDK 4/6 pueden inscribirse en la Cohorte B.
3. Punto de control G1/S intacto en tejido tumoral definido por tinción Rb positiva e isoformas negativas de bajo peso molecular de ciclina E (LMWE) con tinción realizada en portaobjetos embebidos en parafina fijados con formalina de tejido de archivo o bloques de células.
4. Edad ≥ 18 años.
5. Los hombres con cáncer de mama avanzado pueden inscribirse en la Cohorte A o B si cumplen con los criterios de elegibilidad mencionados anteriormente para mujeres posmenopáusicas.
6. Las mujeres perimenopáusicas o premenopáusicas pueden inscribirse en la Cohorte A o B, si reciben un agonista liberador de gonadotropina y cumplen con los criterios de elegibilidad mencionados anteriormente para las mujeres posmenopáusicas.

7. Los sujetos femeninos deben cumplir con uno de los siguientes:

   • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la inscripción, O
   • Quirúrgicamente estéril (es decir, sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral), O
   • Si el sujeto está en edad fértil (definido como que no cumple con ninguno de los dos criterios anteriores), acepta practicar dos métodos anticonceptivos aceptables (los métodos combinados requieren el uso de dos de los siguientes: diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, preservativo masculino o femenino, anticonceptivo hormonal) desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 21 días después de la última dosis del agente del estudio. Los pacientes que reciben fulvestrant deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante un año después de la última dosis de fulvestrant O o aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esto esté de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

8. Los sujetos masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

   1. Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período del estudio y hasta 60 días calendario después de la última dosis del agente del estudio, O
   2. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
9. Se permitirá el uso de pacientes con metástasis asintomáticas del SNC que no requieran el uso de corticosteroides.
10. Esperanza de vida estimada de al menos seis meses.
11. Estado funcional ECOG ≤2.
12. Demuestra enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1 o enfermedad no medible solo del hueso.
13. Examen oftálmico documentado dentro de los últimos 12 meses que no demuestre evidencia de retinopatía. Los pacientes con cambios en la retina serán considerados para la inscripción con autorización por escrito de un oftalmólogo certificado por la junta.
14. Debe firmar el consentimiento informado antes del registro.

15. El paciente tiene una función orgánica adecuada para todos los siguientes criterios, como se define a continuación.

    Valor de laboratorio Orientación para establecer la función adecuada del órgano

    • hematológico
    • RAN ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥8 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a criterio del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos).
    • Hepático
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
    • Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el ULN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
    • ALT y AST ≤3 × LSN
    • Renal
    • Depuración de creatinina ≥30 ml/minuto
16. Los pacientes que recibieron quimioterapia previamente deben haberse recuperado (grado ≤1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE)) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la primera dosis del fármaco del estudio (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
17. Los pacientes que recibieron radioterapia paliativa deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia paliativa y la primera dosis de los fármacos del estudio.
18. El paciente es capaz de tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión

1. Presencia de crisis visceral, diseminación linfangítica, carcinomatosis leptomeníngea o cáncer de mama inflamatorio.
2. Terapia previa con un inhibidor de CDK 4/6.
3. Trastorno sistémico concomitante grave que comprometería la seguridad del paciente o comprometería la capacidad del paciente para completar el estudio, según lo determine el médico tratante o el investigador principal (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucra el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulte en diarrea de grado 2 o superior).
4. Segunda neoplasia maligna primaria, excepto la mayoría de los carcinomas in situ (p. ej., carcinoma no melanomatoso de la piel tratado adecuadamente) u otras neoplasias malignas tratadas al menos cinco años antes sin evidencia de recurrencia.
5. Metástasis del SNC no controladas o sintomáticas.
6. Antecedentes conocidos de deficiencia de G6PD.
7. Tomar otros medicamentos disponibles comercialmente que teóricamente pueden estimular o inhibir la autofagia; estos incluyen calcitriol y cloroquina.
8. Tomar medicamentos que pueden provocar interacciones con HCQ, como penicilamina, telbivudina, toxina botulínica, digoxina y propafenona.
9. No debe estar tomando HCQ al inicio del estudio.
10. Hembras que están embarazadas o lactando.
11. El paciente tiene una infección bacteriana activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), una infección fúngica o una infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis B antígeno de superficie positivo]). No se requieren pruebas de detección para este criterio.
12. El paciente tiene una marcada prolongación basal del intervalo QT/QTc >470 milisegundos usando la fórmula de corrección QT de Fridericia o antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino, antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
13. Pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, arritmia no controlada, hipopotasemia que no responde a la suplementación
14. Paciente que recibe tratamiento con inductores potentes y moderados de CYP3A en los siete días anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
15. Paciente que recibe tratamiento con tamoxifeno dentro de los siete días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
16. Paciente que recibe tratamiento con vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
17. Pacientes que reciben medicamentos, incluidos suplementos de hierbas, que pueden prolongar el intervalo QT.