Hydroksiklorokiini, abemasiklib ja endokriininen hoito hormonireseptoripositiivisessa (HR+) / hänen 2 negatiivisessa rintasyövässä

Osan 1 kelpoisuusehdot (annos-eskalaatiokohortin ilmoittautumiskriteerit)

Annoksen korotusvaiheen sisällyttämiskriteerit

1. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen syöpä, jotka eivät ole vastenmielisiä tavanomaiselle hoidolle, jotka ovat uusiutuneet tavanomaisen hoidon jälkeen tai joilla ei ole saatavilla standardihoitoa, joka parantaa etenemisvapaata tai kokonaiseloonjäämistä vähintään kolmella kuukaudella.
2. Ehjä G1/S-tarkistuspiste kasvainkudoksessa, joka määritellään positiivisella Rb-värjäyksellä ja negatiivisilla pienimolekyylipainoisilla sykliini E:n (LMWE) isoformeilla, ja värjäys on tehty formaliinilla kiinnitetyille parafiiniin upotetuille objektilaseille arkistokudoksesta tai solulohkoista.
3. Osoita mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST)1.1 kriteerin mukaisesti.
4. Ikä ≥ 18 vuotta.
5. Arvioitu elinajanodote kolme kuukautta.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2.
7. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka eivät vaadi kortikosteroidien käyttöä, sallitaan.
8. Kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE] aste ≤ 1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen satunnaistamista. Viimeisen kemoterapia-annoksen ja tutkimuslääkkeen/-lääkkeiden ensimmäisen annoksen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän poistumisaika (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).
9. Potilaiden, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa, on oltava suoritettu loppuun ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 14 päivän huuhtoutumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja tutkimuslääkkeen/-lääkkeiden ensimmäisen annoksen välillä.
10. Potilaiden on oltava >/= 3 viikkoa suuresta leikkauksesta. Biologisten/kohdennettujen aineiden kohdalla potilaiden puoliintumisajan on oltava >/= 5 tai >/= 3 viikkoa viimeisestä annoksesta (sen mukaan, kumpi tulee ensin).
11. Potilas pystyy nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.
12. Dokumentoitu oftalminen tutkimus viimeisen 12 kuukauden aikana, jossa ei ole näyttöä retinopatiasta. Potilaiden, joilla on verkkokalvon muutoksia, rekisteröintiä harkitaan hallituksen hyväksymän silmälääkärin kirjallisella luvalla.
13. Potilaan tulee allekirjoittaa tietoinen suostumus ennen rekisteröitymistä.

14. Potilaalla on riittävä elimen toiminta kaikille seuraaville kriteereille, kuten alla on määritelty.

    Laboratorioarvoohjeet riittävän elimen toiminnan määrittämiseksi

    Hematologinen:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
    • Verihiutaleet ≥100 × 109/l
    • Hemoglobiini ≥8 g/dl (potilaat voivat saada punasolusiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoito ei saa alkaa aikaisintaan erytrosyyttisiirron jälkeisenä päivänä.)

    Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
    • Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja joiden bilirubiini on suorassa normaalirajoissa, ovat sallittuja.
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 × ULN

    Munuaiset:

    -Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/minuutti

15. Naisaineiden on täytettävä jokin seuraavista:

    • Postmenopausaalinen vähintään vuosi ennen ilmoittautumista, TAI
    • Kirurgisesti steriili (eli jolle on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI

    • Jos tutkittava on hedelmällisessä iässä (määritelty siten, että hän ei täytä kumpaakaan yllä olevista kriteereistä), suostuu käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (yhdistelmämenetelmät edellyttävät kahden seuraavista: pallea spermisidillä, kohdunkaulan korkki spermisidillä, ehkäisysieni, miehen tai naisen kondomi, hormonaalinen ehkäisyväline) tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkestä 21 päivään viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen, TAI

      o Suostuu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

16. Miespuolisten koehenkilöiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli status postvasektomia), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

    • Harjoittele tehokasta esteehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 60 kalenteripäivän ajan viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen TAI o Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa tutkittavan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

Annoksen korotusvaiheen poissulkemiskriteerit

1. Vakava samanaikainen systeeminen häiriö, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai heikentäisi potilaan kykyä suorittaa tutkimus loppuun, kuten hoitava lääkäri tai päätutkija on määritellyt (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa, historiallinen suuri kirurginen resektio vatsaan tai ohutsuoleen tai jo olemassa oleva Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai olemassa oleva krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai sitä korkeampaan ripuliin).
2. Toinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä paitsi useimmat in situ -karsinoomat (esim. riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihokarsinooma) tai muu pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu vähintään viisi vuotta aikaisemmin ilman merkkejä uusiutumisesta.
3. Hallitsemattomat tai oireelliset keskushermoston etäpesäkkeet.
4. Tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos.
5. Muiden kaupallisesti saatavien lääkkeiden ottaminen, jotka voivat teoriassa joko stimuloida tai estää autofagiaa; näitä ovat kalsitrioli ja klorokiini.
6. Sellaisten lääkkeiden ottaminen, jotka voivat johtaa yhteisvaikutuksiin HCQ:n kanssa, mukaan lukien penisillamiini, telbivudiini, botuliinitoksiini, digoksiini ja propafenoni.
7. Ei saa ottaa HCQ:ta lähtötilanteessa.
8. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
9. Hallitsemattomat infektiot, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aktiivinen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloitushetkellä), sieni-infektio, ihmisen immuunikatovirusinfektio, jonka erilaistumisryhmä 4 (CD4) on alle 350 ja/tai AIDS, joka määrittelee opportunistisen taudin sairaudet, joiden tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti B [esimerkiksi hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen], potilaat, joilla on C-hepatiittivasta-aine, jolla on havaittavissa oleva hepatiitti C -viruskuorma.. Seulontatestejä EI vaadita tälle kriteerille.
10. Potilaalla on huomattava QT/QTc-ajan pidentymä lähtötilanteessa > 470 millisekuntia Friderician QT-korjauskaavaa käytettäessä tai potilaalla on jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuonisairauksien pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammioperäinen rytmihäiriö takykardia ja kammiovärinä), äkillinen sydämenpysähdys, suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
11. Potilaat, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon rytmihäiriö, hypokalemia, joka ei reagoi lisäravinteeseen
12. Potilas, joka saa hoitoa vahvoilla ja kohtalaisilla sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A (CYP3A) indusoijat seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
13. Potilas, joka saa tamoksifeenihoitoa seitsemän päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
14. Potilas, joka saa hoitoa elävillä rokotteilla 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
15. Potilaat, jotka saavat lääkkeitä, mukaan lukien kasviperäisiä lisäravinteita, jotka voivat pidentää QT-aikaa.

Kelpoisuusehdot – osa 2 (annoslaajennusvaiheen ilmoittautumiskriteerit)

Sisällyttämiskriteerit

1. Postmenopausaaliset naiset, joilla on pitkälle edennyt HR+/Her2-rintasyöpä ja joilla ei ole aiemmin ollut hormonaalista sairautta, otetaan kohorttiin A. Endokriinisetta potilaat määritellään edenneiksi rintasyöpäpotilaiksi, jotka ovat kelvollisia ensimmäisen linjan aromataasi-inhibiittoriin yhdessä sykliiniriippuvaisen kinaasin (CDK) kanssa 4 / 6 estäjähoitoa. Aiempi endokriininen hoito neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona on sallittu, jos potilaalla on ollut yli 12 kuukauden taudista vapaa aika.
2. Postmenopausaaliset naiset, joilla on HR +/Hänen 2 - edennyt rintasyöpä ja endokriininen esihoitosairaus, otetaan kohorttiin B. Endokriinisetta esihoitoa saaneet potilaat määritellään pitkälle edenneiksi rintasyöpäpotilaiksi, jotka etenivät, kun he saivat endokriinistä hoitoa ensilinjan hoitona tai jotka ovat aiemmin saaneet endokriinistä hoitoa. neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidossa, jonka taudista vapaa aika on alle 12 kuukautta ja jotka muutoin ovat kelvollisia saamaan Faslodex®- ja CDK 4/6 -estäjän yhdistelmää, voidaan ilmoittautua kohorttiin B.
3. Ehjä G1/S-tarkistuspiste kasvainkudoksessa, joka määritellään positiivisella Rb-värjäyksellä ja negatiivisilla pienimolekyylipainoisilla sykliini E:n (LMWE) isoformeilla, ja värjäys on tehty formaliinilla kiinnitetyille parafiiniin upotetuille objektilaseille arkistokudoksesta tai solulohkoista.
4. Ikä ≥ 18 vuotta.
5. Miehet, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä, voidaan ilmoittautua A- tai B-kohorttiin, jos he täyttävät edellä mainitut postmenopausaalisten naisten kelpoisuusvaatimukset.
6. Peri- tai premenopausaaliset naiset voidaan ottaa kohorttiin A tai B, jos he saavat gonadotropiinia vapauttavaa agonistia ja täyttävät edellä postmenopausaalisille naisille asetetut kelpoisuusvaatimukset.

7. Naisaineiden on täytettävä jokin seuraavista:

   • Postmenopausaalinen vähintään vuosi ennen ilmoittautumista, TAI
   • Kirurgisesti steriili (eli jolle on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI
   • Jos koehenkilö on hedelmällisessä iässä (määritelty siten, että hän ei täytä kumpaakaan yllä olevista kriteereistä), suostuu käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (yhdistelmämenetelmät edellyttävät kahden seuraavista: pallea spermisidillä, kohdunkaulan korkki spermisidillä, ehkäisysieni, miehen tai naisen kondomi, hormonaalinen ehkäisyväline) tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkestä 21 päivään tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Fulvestranttia saavien potilaiden tulee käyttää tehokasta ehkäisyä vuoden ajan viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen TAI o suostua harjoittamaan todellista raittiutta, jos tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

8. Miespuolisten koehenkilöiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli status postvasektomia), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

   1. Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 60 kalenteripäivää viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen, TAI
   2. Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
9. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka eivät vaadi kortikosteroidien käyttöä, sallitaan
10. Arvioitu elinajanodote vähintään kuusi kuukautta.
11. ECOG-suorituskykytila ​​≤2.
12. Osoittaa mitattavissa olevan sairauden RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti tai ei-mitattavissa olevan vain luustosairauden.
13. Dokumentoitu oftalminen tutkimus viimeisen 12 kuukauden aikana, jossa ei ole näyttöä retinopatiasta. Potilaiden, joilla on verkkokalvon muutoksia, rekisteröintiä harkitaan hallituksen hyväksymän silmälääkärin kirjallisella luvalla.
14. Tietoinen suostumus tulee allekirjoittaa ennen rekisteröitymistä.

15. Potilaalla on riittävä elimen toiminta kaikille seuraaville kriteereille, kuten alla on määritelty.

    Laboratorioarvoohjeet riittävän elimen toiminnan määrittämiseksi

    • Hematologinen
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L
    • Verihiutaleet ≥100 × 109/l
    • Hemoglobiini ≥8 g/dl (potilaat voivat saada punasolusiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoito ei saa alkaa aikaisintaan erytrosyyttisiirron jälkeisenä päivänä.)
    • Maksa
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
    • Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja joiden bilirubiini on suorassa normaalirajoissa, ovat sallittuja.
    • ALT ja AST ≤3 × ULN
    • Munuaiset
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/minuutti
16. Aiemmin kemoterapiaa saaneiden potilaiden on oltava toipuneet (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -aste ≤1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen satunnaistamista. Viimeisen kemoterapiaannoksen ja tutkimuslääkkeen/-lääkkeiden ensimmäisen annoksen välillä vaaditaan vähintään 21 päivän poistumisaika (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).
17. Potilaiden, jotka ovat saaneet palliatiivista sädehoitoa, on oltava suoritettu loppuun ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Palliatiivisen sädehoidon päättymisen ja tutkimuslääkkeen/-lääkkeiden ensimmäisen annoksen välillä vaaditaan vähintään 14 päivän poistumisjakso.
18. Potilas pystyy nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.

Poissulkemiskriteerit

1. Viskeraalikriisi, lymfangiittien leviäminen, leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai tulehduksellinen rintasyöpä.
2. Aiempi hoito CDK 4/6 -estäjillä.
3. Vakava samanaikainen systeeminen häiriö, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai heikentäisi potilaan kykyä suorittaa tutkimus loppuun, kuten hoitava lääkäri tai päätutkija on määritellyt (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa, historiallinen suuri kirurginen resektio vatsaan tai ohutsuoleen tai jo olemassa oleva Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai olemassa oleva krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai sitä korkeampaan ripuliin).
4. Toinen primaarinen pahanlaatuinen syöpä lukuun ottamatta useimpia in situ -syöpää (esim. riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä) tai muu pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu vähintään viisi vuotta aiemmin ilman merkkejä uusiutumisesta.
5. Hallitsemattomat tai oireelliset keskushermoston etäpesäkkeet.
6. Tunnettu G6PD-puutoshistoria.
7. Muiden kaupallisesti saatavien lääkkeiden ottaminen, jotka voivat teoriassa joko stimuloida tai estää autofagiaa; näitä ovat kalsitrioli ja klorokiini.
8. Sellaisten lääkkeiden ottaminen, jotka voivat johtaa yhteisvaikutuksiin HCQ:n kanssa, mukaan lukien penisillamiini, telbivudiini, botuliinitoksiini, digoksiini ja propafenoni.
9. Ei saa ottaa HCQ:ta lähtötilanteessa.
10. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
11. Potilaalla on aktiivinen bakteeri-infektio (vaatii suonensisäisiä [IV]-antibiootteja tutkimushoidon aloitushetkellä), sieni-infektio tai havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esimerkiksi hepatiitti B pinta-antigeenipositiivinen]). Tämä kriteeri ei vaadi seulontatestejä.
12. Potilaalla on huomattava QT/QTc-ajan pidentymä lähtötilanteessa > 470 millisekuntia Friderician QT-korjauskaavaa käytettäessä tai potilaalla on jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuonisairauksien pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammioperäinen rytmihäiriö takykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys, suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
13. Potilaat, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon rytmihäiriö, hypokalemia, joka ei reagoi lisäravinteeseen
14. Potilas, joka saa hoitoa vahvoilla ja kohtalaisilla CYP3A-indusoijilla seitsemän päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
15. Potilas, joka saa tamoksifeenihoitoa seitsemän päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta.
16. Potilas, joka saa hoitoa elävillä rokotteilla 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
17. Potilaat, jotka saavat lääkkeitä, mukaan lukien rohdosvalmisteita, jotka voivat pidentää QT-aikaa.