Idrossiclorochina, Abemaciclib e terapia endocrina nel carcinoma mammario con recettore ormonale positivo (HR+)/Her 2 negativo

Criteri di ammissibilità per la Parte 1 (criteri di iscrizione per la coorte di aumento della dose)

Criteri di inclusione per la fase di aumento della dose

1. Pazienti con tumori avanzati o metastatici refrattari alla terapia standard, con recidiva dopo terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard che migliori la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza globale di almeno tre mesi.
2. Punto di controllo G1/S intatto nel tessuto tumorale definito da colorazione Rb positiva e isoforme negative a basso peso molecolare della ciclina E (LMWE) con colorazione eseguita su vetrini incorporati in paraffina fissati in formalina da tessuto d'archivio o blocchi cellulari.
3. Dimostrare una malattia misurabile come definita dal criterio 1.1 dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
4. Età ≥ 18 anni.
5. Aspettativa di vita stimata di tre mesi.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
7. Saranno ammessi pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) asintomatiche che non richiedono l'uso di corticosteroidi.
8. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la prima dose del/i farmaco/i in studio (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
9. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia palliativa devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e la prima dose del/i farmaco/i in studio.
10. I pazienti devono avere >/= 3 settimane dall'intervento chirurgico maggiore. Per gli agenti biologici/mirati, i pazienti devono avere >/= 5 emivite o >/= 3 settimane dall'ultima dose (a seconda di quale evento si verifichi per primo).
11. Il paziente è in grado di deglutire i farmaci per via orale.
12. Esame oftalmico documentato negli ultimi 12 mesi che non dimostri evidenza di retinopatia. I pazienti con alterazioni retiniche saranno presi in considerazione per l'arruolamento con autorizzazione scritta da un oftalmologo certificato dal consiglio.
13. Il paziente deve firmare il consenso informato prima della registrazione.

14. Il paziente ha una funzione d'organo adeguata per tutti i seguenti criteri, come definito di seguito.

    Guida ai valori di laboratorio per stabilire un'adeguata funzione degli organi

    Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Piastrine ≥100 × 109/L
    • Emoglobina ≥8 g/dL (i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.)

    Epatico:

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN)
    • Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali.
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN

    Renale:

    -Clearance della creatinina ≥30 ml/minuto

15. I soggetti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

    • Postmenopausa da almeno un anno prima dell'arruolamento, OPPURE
    • Chirurgicamente sterile (cioè sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale), OPPURE

    • Se il soggetto è in età fertile (definito come non conforme a nessuno dei due criteri di cui sopra), accetta di praticare due metodi contraccettivi accettabili (i metodi combinati richiedono l'uso di due dei seguenti: diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, preservativo maschile o femminile, contraccettivo ormonale) dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 21 giorni dopo l'ultima dose dell'agente in studio, OPPURE

      o Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

16. I soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

    • Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di studio e per 60 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente in studio, OPPURE o Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione per la fase di aumento della dose

1. Grave disturbo sistemico concomitante che comprometterebbe la sicurezza del paziente o comprometterebbe la capacità del paziente di completare lo studio, come determinato dal medico curante o dallo sperimentatore principale (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo, anamnesi di resezione chirurgica maggiore coinvolgente lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale).
2. Secondo tumore maligno primitivo eccetto la maggior parte dei carcinomi in situ (ad es. Carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato) o altri tumori maligni trattati almeno cinque anni prima senza evidenza di recidiva.
3. Metastasi del SNC non controllate o sintomatiche.
4. Storia nota di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
5. Assunzione di altri farmaci disponibili in commercio, che teoricamente possono stimolare o inibire l'autofagia; questi includono calcitriolo e clorochina.
6. Assunzione di farmaci che possono portare a interazioni con HCQ, tra cui penicillamina, telbivudina, tossina botulinica, digossina e propafenone.
7. Non deve assumere HCQ al basale.
8. Donne in gravidanza o in allattamento.
9. Infezioni non controllate incluse e non limitate a infezione batterica attiva (che richiedono antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina, infezione da virus dell'immunodeficienza umana con conta del cluster di differenziazione 4 (CD4) inferiore a 350 e/o definizione di AIDS opportunistica malattie note come epatite B attiva [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo], pazienti con anticorpi dell'epatite C con carica virale dell'epatite C rilevabile. I test di screening NON sono richiesti per questo criterio.
10. Il paziente ha un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc >470 millisecondi utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia o una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (inclusa, ma non limitata a, ventricolare tachicardia e fibrillazione ventricolare), arresto cardiaco improvviso, storia familiare di sindrome del QT lungo.
11. Pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, aritmia incontrollata, ipokaliemia che non risponde all'integrazione
12. - Paziente sottoposto a trattamento con induttori forti e moderati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) entro sette giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
13. - Paziente in trattamento con tamoxifene entro sette giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
14. - Paziente che riceve un trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
15. Pazienti che ricevono farmaci inclusi integratori a base di erbe che possono prolungare l'intervallo QT.

Criteri di ammissibilità - Parte 2 (Criteri di iscrizione per la fase di espansione della dose)

Criterio di inclusione

1. Le donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/ Her2- con malattia naïve endocrina saranno arruolate nella Coorte A. Le pazienti naïve endocrine sono definite come pazienti con carcinoma mammario avanzato idonee per l'inibitore dell'aromatasi di prima linea in combinazione con la chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4 / 6 terapia con inibitori. È consentita una precedente terapia endocrina in ambito neoadiuvante o adiuvante se il paziente ha avuto un intervallo libero da malattia superiore a 12 mesi.
2. Le donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato HR +/Her 2 con malattia endocrina pretrattata saranno arruolate nella coorte B. Le pazienti pretrattate endocrine sono definite come pazienti con carcinoma mammario avanzato che sono progredite durante la terapia endocrina come terapia di prima linea o che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina nel contesto neoadiuvante o adiuvante con un intervallo libero da malattia inferiore a 12 mesi e che sono altrimenti idonei a ricevere una combinazione di Faslodex® e inibitore CDK 4/6 possono essere arruolati nella Coorte B.
3. Punto di controllo G1/S intatto nel tessuto tumorale definito da colorazione Rb positiva e isoforme negative a basso peso molecolare della ciclina E (LMWE) con colorazione eseguita su vetrini incorporati in paraffina fissati in formalina da tessuto d'archivio o blocchi cellulari.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Gli uomini con carcinoma mammario avanzato possono essere arruolati nella coorte A o B se soddisfano i criteri di ammissibilità come sopra per le donne in post menopausa.
6. Le donne in peri o in premenopausa possono essere arruolate nella coorte A o B, se stanno ricevendo un agonista del rilascio di gonadotropine e soddisfano i criteri di ammissibilità come sopra per le donne in postmenopausa.

7. I soggetti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

   • Postmenopausa da almeno un anno prima dell'arruolamento, OPPURE
   • Chirurgicamente sterile (cioè sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale), OPPURE
   • Se il soggetto è in età fertile (definito come non conforme a nessuno dei due criteri precedenti), accetta di praticare due metodi contraccettivi accettabili (i metodi combinati richiedono l'uso di due dei seguenti: diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, preservativo maschile o femminile, contraccettivo ormonale) dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 21 giorni dopo l'ultima dose dell'agente in studio. I pazienti che ricevono Fulvestrant devono usare una contraccezione efficace per un anno dopo l'ultima dose di Fulvestrant OPPURE o Accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

8. I soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

   1. Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di studio e fino a 60 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente dello studio, OPPURE
   2. Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
9. Saranno ammessi pazienti con metastasi asintomatiche del SNC che non richiedono l'uso di corticosteroidi
10. Aspettativa di vita stimata di almeno sei mesi.
11. Performance status ECOG ≤2.
12. Dimostra malattia misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1 o malattia solo ossea non misurabile.
13. Esame oftalmico documentato negli ultimi 12 mesi che non dimostri evidenza di retinopatia. I pazienti con alterazioni retiniche saranno presi in considerazione per l'arruolamento con autorizzazione scritta da un oftalmologo certificato dal consiglio.
14. Deve firmare il consenso informato prima della registrazione.

15. Il paziente ha una funzione d'organo adeguata per tutti i seguenti criteri, come definito di seguito.

    Guida ai valori di laboratorio per stabilire un'adeguata funzione degli organi

    • Ematologico
    • ANC ≥ 1,5 × 109/l
    • Piastrine ≥100 × 109/L
    • Emoglobina ≥8 g/dL (i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.)
    • Epatico
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN
    • Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali.
    • ALT e AST ≤3 × ULN
    • Renale
    • Clearance della creatinina ≥30 ml/minuto
16. I pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE)) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la prima dose del/i farmaco/i in studio (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).
17. I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia palliativa devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia palliativa e la prima dose del/i farmaco/i in studio.
18. Il paziente è in grado di deglutire i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione

1. Presenza di crisi viscerale, diffusione linfangitica, carcinomatosi leptomeningea o carcinoma mammario infiammatorio.
2. Terapia precedente con un inibitore CDK 4/6.
3. Grave disturbo sistemico concomitante che comprometterebbe la sicurezza del paziente o comprometterebbe la capacità del paziente di completare lo studio, come determinato dal medico curante o dallo sperimentatore principale (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo, anamnesi di resezione chirurgica maggiore coinvolgente lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale).
4. Secondo tumore maligno primario eccetto la maggior parte dei carcinomi in situ (ad es. Carcinoma cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato) o altri tumori maligni trattati almeno cinque anni prima senza evidenza di recidiva.
5. Metastasi del SNC non controllate o sintomatiche.
6. Storia nota di deficit di G6PD.
7. Assunzione di altri farmaci disponibili in commercio che possono teoricamente stimolare o inibire l'autofagia; questi includono calcitriolo e clorochina.
8. Assunzione di farmaci che possono portare a interazioni con HCQ, tra cui penicillamina, telbivudina, tossina botulinica, digossina e propafenone.
9. Non deve assumere HCQ al basale.
10. Donne in gravidanza o in allattamento.
11. - Il paziente ha un'infezione batterica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, epatite B antigene di superficie positivo]). Non sono richiesti test di screening per questo criterio.
12. Il paziente ha un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc >470 millisecondi utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia o una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (inclusa, ma non limitata a, ventricolare tachicardia e fibrillazione ventricolare), o arresto cardiaco improvviso, storia familiare di sindrome del QT lungo.
13. Pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, aritmia incontrollata, ipokaliemia che non risponde all'integrazione
14. - Paziente sottoposto a trattamento con induttori forti e moderati del CYP3A entro sette giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
15. - Paziente in trattamento con tamoxifene entro sette giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
16. - Paziente che riceve un trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
17. Pazienti che assumono farmaci, inclusi integratori a base di erbe, che possono prolungare l'intervallo QT.