Hydroxychloroquin, Abemaciclib og endokrin terapi ved hormonreceptorpositiv (HR+)/hendes 2 negative brystkræft

Kvalifikationskriterier for del 1 (tilmeldingskriterier for dosis-eskaleringskohorten)

Inklusionskriterier for dosis-eskaleringsfase

1. Patienter med fremskreden eller metastatisk cancer, som er refraktære over for standardbehandling, recidiverende efter standardbehandling, eller som ikke har nogen standardterapi tilgængelig, der forbedrer progressionsfri eller samlet overlevelse med mindst tre måneder.
2. Intakt G1/S-kontrolpunkt i tumorvæv defineret af positiv-Rb-farvning og negativ-lav-molekylvægt isoformer af cyclin E (LMWE) med farvning udført på formalinfikserede paraffinindlejrede objektglas fra arkivvæv eller celleblokke.
3. Demonstrer målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterium.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Estimeret forventet levetid på tre måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2.
7. Patienter med asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som ikke kræver brug af kortikosteroider, vil blive tilladt.
8. Patienter, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem den sidste kemoterapidosis og den første dosis af undersøgelseslægemidlet/-erne (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
9. Patienter, der modtog palliativ strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 14 dage mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og den første dosis af forsøgslægemidlet/-stofferne.
10. Patienterne skal være >/= 3 uger fra større operation. For biologiske/målrettede midler skal patienter være >/= 5 halveringstider eller >/= 3 uger fra sidste dosis (alt efter hvad der indtræffer først).
11. Patienten er i stand til at sluge oral medicin.
12. Dokumenteret oftalmisk undersøgelse inden for de sidste 12 måneder, der ikke viser tegn på retinopati. Patienter med nethindeforandringer vil blive overvejet til indskrivning med skriftlig tilladelse fra en bestyrelsescertificeret øjenlæge.
13. Patienten skal underskrive informeret samtykke inden registrering.

14. Patienten har tilstrækkelig organfunktion til alle følgende kriterier, som defineret nedenfor.

    Laboratorieværdivejledning til etablering af tilstrækkelig organfunktion

    Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Blodplader ≥100 × 109/L
    • Hæmoglobin ≥8 g/dL (Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.)

    Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN)
    • Patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN

    Nyre:

    -Kreatininclearance ≥30 ml/minut

15. Kvindelige forsøgspersoner skal opfylde en af ​​følgende:

    • Postmenopausal i mindst et år før indskrivning, ELLER
    • Kirurgisk steril (dvs. gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

    • Hvis forsøgspersonen er i den fødedygtige alder (defineret som ikke at opfylde nogen af ​​de to ovennævnte kriterier), indvilliger i at praktisere to acceptable præventionsmetoder (kombinationsmetoder kræver brug af to af følgende: mellemgulv med spermicid, cervikal hætte med spermicid, præventionssvamp, mandligt eller kvindeligt kondom, hormonelt præventionsmiddel) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet, ELLER

      o Indvilliger i at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

16. Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal acceptere en af ​​følgende:

    • Praktiser effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesperioden og gennem 60 kalenderdage efter den sidste dosis forsøgsmiddel, ELLER o Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Eksklusionskriterier for dosis-eskaleringsfase

1. Alvorlig samtidig systemisk lidelse, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen, som bestemt af den behandlende læge eller den primære investigator (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile, anamnese med større kirurgisk resektion involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
2. Anden primær malignitet undtagen de fleste in situ carcinomer (f.eks. tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøst carcinom i huden) eller anden malignitet behandlet mindst fem år tidligere uden tegn på tilbagefald.
3. Ukontrollerede eller symptomatiske CNS-metastaser.
4. Kendt historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
5. Indtagelse af anden kommercielt tilgængelig medicin, som teoretisk enten kan stimulere eller hæmme autofagi; disse omfatter calcitriol og chloroquin.
6. Indtagelse af medicin, der kan føre til interaktioner med HCQ, herunder penicillamin, telbivudin, botulinumtoksin, digoxin og propafenon.
7. Må ikke tage HCQ ved baseline.
8. Kvinder, der er gravide eller ammende.
9. Ukontrollerede infektioner inklusive og ikke begrænset til aktiv bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen), svampeinfektion, human immundefektvirusinfektion med cluster of differentiation 4 (CD4) tæller mindre end 350 og/eller AIDS definerer opportunistisk kendte sygdomme aktiv hepatitis B [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv], patienter med hepatitis C antistof med påviselig hepatitis C virusbelastning. Screeningtest er IKKE påkrævet for dette kriterium.
10. Patienten har en markant baseline-forlængelse af QT/QTc-intervallet >470 millisekunder ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel eller en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation), pludseligt hjertestop, familiehistorie med lang QT-syndrom.
11. Patienter med symptomatisk hjertesvigt, ukontrolleret arytmi, hypokaliæmi, der ikke reagerer på tilskud
12. Patient, der modtager behandling med stærke og moderate Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) inducere inden for syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
13. Patient, der modtager behandling med tamoxifen inden for syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
14. Patient, der modtager behandling med levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
15. Patienter, der får medicin, herunder naturlægemidler, som kan forlænge QT-intervallet.

Berettigelseskriterier - Del 2 (Tilmeldingskriterier for dosisudvidelsesfasen)

Inklusionskriterier

1. Postmenopausale kvinder med HR+/Her2- fremskreden brystkræft med endokrin naiv sygdom vil blive indskrevet i kohorte A. Endokrine naive patienter defineres som fremskredne brystkræftpatienter, der er kvalificerede til første-linje aromatasehæmmer i kombination med cyclin-afhængig kinase (CDK) 4 / 6 inhibitor terapi. Forudgående endokrin behandling i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser er tilladt, hvis patienten havde et sygdomsfrit interval på mere end 12 måneder.
2. Postmenopausale kvinder med HR +/ Hendes 2-fremskredne brystkræft med endokrin forbehandlet sygdom vil blive indskrevet i kohorte B. Endokrine forbehandlede patienter defineres som fremskredne brystkræftpatienter, der udviklede sig, mens de modtog endokrin behandling som førstelinjebehandling, eller som havde tidligere endokrin behandling i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser med et sygdomsfrit interval på mindre end 12 måneder, og som ellers er berettiget til at modtage en kombination af Faslodex® og CDK 4/6-hæmmer, kan optages i kohorte B.
3. Intakt G1/S-kontrolpunkt i tumorvæv defineret af positiv-Rb-farvning og negativ-lav-molekylvægt isoformer af cyclin E (LMWE) med farvning udført på formalinfikserede paraffinindlejrede objektglas fra arkivvæv eller celleblokke.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Mænd med fremskreden brystkræft kan tilmeldes kohorte A eller B, hvis de opfylder berettigelseskriterierne som ovenfor for postmenopausale kvinder.
6. Peri- eller præmenopausale kvinder kan tilmeldes kohorte A eller B, hvis de får en gonadotropin-frigørende agonist og opfylder berettigelseskriterierne som ovenfor for postmenopausale kvinder.

7. Kvindelige forsøgspersoner skal opfylde en af ​​følgende:

   • Postmenopausal i mindst et år før indskrivning, ELLER
   • Kirurgisk steril (dvs. gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER
   • Hvis forsøgspersonen er i den fødedygtige alder (defineret som ikke at opfylde nogen af ​​de to ovennævnte kriterier), indvilliger i at praktisere to acceptable præventionsmetoder (kombinationsmetoder kræver brug af to af følgende: mellemgulv med spermicid, cervikal hætte med spermicid, svangerskabsforebyggende svamp, mandligt eller kvindeligt kondom, hormonelt præventionsmiddel) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 21 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet. Patienter, der får Fulvestrant, skal bruge effektiv prævention i et år efter sidste fulvestrantdosis ELLER o Acceptere at praktisere ægte abstinens, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

8. Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal acceptere en af ​​følgende:

   1. Udfør effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesperioden og gennem 60 kalenderdage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet, ELLER
   2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
9. Patienter med asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke kræver brug af kortikosteroider, vil blive tilladt
10. Estimeret forventet levetid på mindst seks måneder.
11. ECOG ydeevne status ≤2.
12. Demonstrerer målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1-kriterier eller ikke-målbar knoglesygdom.
13. Dokumenteret oftalmisk undersøgelse inden for de sidste 12 måneder, der ikke viser tegn på retinopati. Patienter med nethindeforandringer vil blive overvejet til indskrivning med skriftlig tilladelse fra en bestyrelsescertificeret øjenlæge.
14. Skal underskrive informeret samtykke inden registrering.

15. Patienten har tilstrækkelig organfunktion til alle følgende kriterier, som defineret nedenfor.

    Laboratorieværdivejledning til etablering af tilstrækkelig organfunktion

    • Hæmatologisk
    • ANC ≥ 1,5 × 109/L
    • Blodplader ≥100 × 109/L
    • Hæmoglobin ≥8 g/dL (Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.)
    • Hepatisk
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
    • Patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
    • ALT og AST ≤3 × ULN
    • Renal
    • Kreatininclearance ≥30 ml/minut
16. Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi med undtagelse af resterende alopeci eller grad 2 perifer neuropati før randomisering. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og første dosis af undersøgelseslægemidlet/-erne (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).
17. Patienter, der modtog palliativ strålebehandling, skal være afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. En udvaskningsperiode på mindst 14 dage er påkrævet mellem afslutningen af ​​palliativ strålebehandling og den første dosis af forsøgslægemidlet/-stofferne.
18. Patienten er i stand til at sluge oral medicin.

Eksklusionskriterier

1. Tilstedeværelse af visceral krise, lymfangitisk spredning, leptomeningeal carcinomatose eller inflammatorisk brystkræft.
2. Forudgående terapi med en CDK 4/6-hæmmer.
3. Alvorlig samtidig systemisk lidelse, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen, som bestemt af den behandlende læge eller den primære investigator (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile, anamnese med større kirurgisk resektion involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
4. Anden primær malignitet undtagen de fleste in situ carcinomer (f.eks. tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøst carcinom i huden) eller anden malignitet behandlet mindst fem år tidligere uden tegn på tilbagefald.
5. Ukontrollerede eller symptomatiske CNS-metastaser.
6. Kendt historie med G6PD-mangel.
7. Indtagelse af anden kommercielt tilgængelig medicin, som teoretisk enten kan stimulere eller hæmme autofagi; disse omfatter calcitriol og chloroquin.
8. Indtagelse af medicin, som kan føre til interaktioner med HCQ, herunder penicillamin, telbivudin, botulinumtoksin, digoxin og propafenon.
9. Må ikke tage HCQ ved baseline.
10. Kvinder, der er gravide eller ammende.
11. Patienten har aktiv bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overfladeantigen positiv]). Der kræves ingen screeningstest for dette kriterium.
12. Patienten har en markant baseline-forlængelse af QT/QTc-intervallet >470 millisekunder ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel eller en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation), eller pludseligt hjertestop, familiehistorie med lang QT-syndrom.
13. Patienter med symptomatisk hjertesvigt, ukontrolleret arytmi, hypokaliæmi, der ikke reagerer på tilskud
14. Patient, der modtager behandling med stærke og moderate CYP3A-inducere inden for syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
15. Patient, der modtager behandling med tamoxifen inden for syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
16. Patient, der modtager behandling med levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
17. Patienter, der får medicin, herunder naturlægemidler, som kan forlænge QT-intervallet.