Hydroksychlorochina, abemacyklib i terapia hormonalna w raku piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (HR+)/Her 2 ujemnym

Kryteria kwalifikacji do części 1 (kryteria włączenia do kohorty ze zwiększaniem dawki)

Kryteria włączenia dla fazy zwiększania dawki

1. Pacjenci z rakiem zaawansowanym lub z przerzutami, opornym na standardowe leczenie, z nawrotem choroby po standardowej terapii lub u których nie ma dostępnej standardowej terapii poprawiającej przeżycie wolne od progresji choroby lub całkowite przeżycie o co najmniej trzy miesiące.
2. Nienaruszony punkt kontrolny G1/S w tkance nowotworowej określony przez dodatnie barwienie Rb i ujemne niskocząsteczkowe izoformy cykliny E (LMWE) z barwieniem wykonanym na utrwalonych w formalinie preparatach zatopionych w parafinie z tkanki archiwalnej lub bloków komórkowych.
3. Wykazać mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Szacunkowa długość życia trzy miesiące.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
7. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie wymagającymi stosowania kortykosteroidów będą dopuszczani.
8. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed randomizacją. Wymagany jest okres wymywania wynoszący co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a pierwszą dawką badanego leku (pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał radioterapii).
9. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię paliatywną, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Między zakończeniem radioterapii a pierwszą dawką badanego leku/ów wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.
10. Pacjenci muszą mieć >/= 3 tygodnie od poważnej operacji. W przypadku leków biologicznych/celowanych u pacjentów okres półtrwania musi wynosić >/= 5 lub >/= 3 tygodnie od ostatniej dawki (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).
11. Pacjent jest w stanie połykać leki doustne.
12. Udokumentowane badanie okulistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy wykazujące brak oznak retinopatii. Pacjenci ze zmianami siatkówkowymi będą brani pod uwagę przy rejestracji z pisemnym zezwoleniem od okulisty certyfikowanego przez komisję.
13. Przed rejestracją pacjent musi podpisać świadomą zgodę.

14. Pacjent ma odpowiednią czynność narządów dla wszystkich poniższych kryteriów, jak zdefiniowano poniżej.

    Wytyczne dotyczące wartości laboratoryjnych w celu ustalenia odpowiedniej funkcji narządów

    Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
    • Płytki krwi ≥100 × 109/l
    • Hemoglobina ≥8 g/dl (Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Pierwsze leczenie nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu erytrocytów.)

    Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN)
    • Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0-krotnością ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni.
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × GGN

    Nerkowy:

    -Klirens kreatyniny ≥30 ml/minutę

15. Kobiety muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

    • Po menopauzie przez co najmniej jeden rok przed włączeniem, LUB
    • Chirurgicznie sterylna (tj. przeszła histerektomię lub obustronne wycięcie jajników), LUB

    • Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym (zdefiniowana jako niespełniająca żadnego z dwóch powyższych kryteriów), wyraża zgodę na stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji (metody łączone wymagają użycia dwóch z następujących: diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet, hormonalny środek antykoncepcyjny) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka, LUB

      o Zgadza się praktykować prawdziwą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

16. Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

    • Stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania i przez 60 dni kalendarzowych po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka LUB o Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

Kryteria wykluczenia dla fazy zwiększania dawki

1. Poważne współistniejące zaburzenie ogólnoustrojowe, które mogłoby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego lub głównego badacza (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa, duża resekcja chirurgiczna w wywiadzie) obejmującego żołądek lub jelito cienkie lub wcześniej występującą chorobę Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejącą wcześniej chorobę przewlekłą skutkującą wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego).
2. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem większości raków in situ (np. odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry) lub inny nowotwór złośliwy leczony co najmniej pięć lat wcześniej bez cech nawrotu.
3. Niekontrolowane lub objawowe przerzuty do OUN.
4. Znana historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
5. Przyjmowanie innych dostępnych na rynku leków, które teoretycznie mogą stymulować lub hamować autofagię; obejmują one kalcytriol i chlorochinę.
6. Przyjmowanie leków, które mogą wchodzić w interakcje z HCQ, w tym penicylaminy, telbiwudyny, toksyny botulinowej, digoksyny i propafenonu.
7. Nie wolno przyjmować HCQ na początku badania.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
9. Niekontrolowane zakażenia, w tym między innymi czynne zakażenie bakteryjne (wymagające dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania), zakażenie grzybicze, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności z liczbą klasterów różnicowania 4 (CD4) mniejszą niż 350 i/lub AIDS definiujące oportunizm choroby znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B [na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B z dodatnim wynikiem obecności antygenu powierzchniowego], pacjenci z przeciwciałami przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z wykrywalnym mianem wirusa zapalenia wątroby typu C. Testy przesiewowe NIE są wymagane dla tego kryterium.
10. U pacjenta występuje znaczne wyjściowe wydłużenie odstępu QT/QTc o > 470 milisekund, obliczone metodą korekcji odstępu QT firmy Fridericia lub u pacjenta występował w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi komorowe tachykardia i migotanie komór), nagłe zatrzymanie krążenia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
11. Pacjenci z objawową niewydolnością serca, niekontrolowaną arytmią, hipokaliemią niereagującą na suplementację
12. Pacjenci otrzymujący leczenie silnymi i umiarkowanymi induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) w ciągu siedmiu dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
13. Pacjent otrzymujący leczenie tamoksyfenem w ciągu siedmiu dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
14. Pacjenci otrzymujący leczenie żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
15. Pacjenci otrzymujący leki, w tym suplementy ziołowe, które mogą wydłużać odstęp QT.

Kryteria kwalifikowalności — część 2 (kryteria włączenia do fazy zwiększania dawki)

Kryteria przyjęcia

1. Kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi HR+/ Her2- z chorobą nieleczoną wcześniej w leczeniu hormonalnym zostaną włączone do kohorty A. Pacjentki nieleczone wcześniej w leczeniu endokrynologicznym to pacjentki z zaawansowanym rakiem piersi kwalifikujące się do pierwszego rzutu inhibitora aromatazy w skojarzeniu z kinazą cyklinozależną (CDK) 4 / 6 terapii inhibitorami. Dozwolona jest wcześniejsza hormonoterapia w trybie neoadiuwantowym lub adjuwantowym, jeśli pacjent miał okres wolny od choroby dłuższy niż 12 miesięcy.
2. Kobiety po menopauzie z HR +/ Jej 2-zaawansowany rak piersi z chorobą wcześniej leczoną hormonalnie zostaną włączone do Kohorty B. Pacjentki wstępnie leczone hormonalnie są definiowane jako pacjentki z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji podczas leczenia hormonalnego jako terapii pierwszego rzutu lub które miały wcześniej terapię hormonalną w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym z przerwą wolną od choroby krótszą niż 12 miesięcy i którzy z innych powodów kwalifikują się do otrzymywania kombinacji Faslodex® i inhibitora CDK 4/6, mogą zostać włączeni do kohorty B.
3. Nienaruszony punkt kontrolny G1/S w tkance nowotworowej określony przez dodatnie barwienie Rb i ujemne niskocząsteczkowe izoformy cykliny E (LMWE) z barwieniem wykonanym na utrwalonych w formalinie preparatach zatopionych w parafinie z tkanki archiwalnej lub bloków komórkowych.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Mężczyźni z zaawansowanym rakiem piersi mogą zostać włączeni do Kohorty A lub B, jeśli spełniają kryteria kwalifikacyjne jak powyżej dla kobiet po menopauzie.
6. Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub przed menopauzą mogą zostać włączone do Kohorty A lub B, jeśli otrzymują agonistę uwalniającego gonadotropiny i spełniają kryteria kwalifikacyjne jak powyżej dla kobiet po menopauzie.

7. Kobiety muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

   • Po menopauzie przez co najmniej jeden rok przed włączeniem, LUB
   • Chirurgicznie sterylna (tj. przeszła histerektomię lub obustronne wycięcie jajników), LUB
   • Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym (zdefiniowana jako niespełniająca żadnego z dwóch powyższych kryteriów), wyraża zgodę na stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji (metody łączone wymagają użycia dwóch z następujących: diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet, hormonalny środek antykoncepcyjny) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka. Pacjenci otrzymujący fulwestrant powinni stosować skuteczną antykoncepcję przez rok po przyjęciu ostatniej dawki fulwestrantu LUB o Zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

8. Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

   1. Należy stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania i przez 60 dni kalendarzowych po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka LUB
   2. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
9. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN nie wymagającymi stosowania kortykosteroidów będą dopuszczeni
10. Szacunkowa długość życia co najmniej sześć miesięcy.
11. Stan sprawności ECOG ≤2.
12. Wykazuje mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub niemierzalną chorobę wyłącznie kości.
13. Udokumentowane badanie okulistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy wykazujące brak oznak retinopatii. Pacjenci ze zmianami siatkówkowymi będą brani pod uwagę przy rejestracji z pisemnym zezwoleniem od okulisty certyfikowanego przez komisję.
14. Musi podpisać świadomą zgodę przed rejestracją.

15. Pacjent ma odpowiednią czynność narządów dla wszystkich poniższych kryteriów, jak zdefiniowano poniżej.

    Wytyczne dotyczące wartości laboratoryjnych w celu ustalenia odpowiedniej funkcji narządów

    • Hematologiczny
    • ANC ≥ 1,5 × 109/l
    • Płytki krwi ≥100 × 109/l
    • Hemoglobina ≥8 g/dl (Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Pierwsze leczenie nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu erytrocytów.)
    • Wątrobiany
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN
    • Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0-krotnością ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni.
    • AlAT i AspAT ≤3 × GGN
    • Nerkowy
    • Klirens kreatyniny ≥30 ml/minutę
16. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem łysienia szczątkowego lub neuropatii obwodowej stopnia 2 przed randomizacją. Wymagany jest okres wymywania wynoszący co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a pierwszą dawką badanego leku (pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał radioterapii).
17. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię paliatywną, musieli ukończyć i całkowicie wyzdrowieć z ostrych skutków radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii paliatywnej a podaniem pierwszej dawki badanego leku/leków wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 14 dni.
18. Pacjent jest w stanie połykać leki doustne.

Kryteria wyłączenia

1. Obecność przełomu trzewnego, rozprzestrzeniania się zapalenia naczyń chłonnych, raka opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalnego raka piersi.
2. Wcześniejsza terapia inhibitorem CDK 4/6.
3. Poważne współistniejące zaburzenie ogólnoustrojowe, które mogłoby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego lub głównego badacza (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa, duża resekcja chirurgiczna w wywiadzie) obejmującego żołądek lub jelito cienkie lub wcześniej występującą chorobę Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejącą wcześniej chorobę przewlekłą skutkującą wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego).
4. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem większości raków in situ (np. odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry) lub inny nowotwór złośliwy leczony co najmniej pięć lat wcześniej bez cech nawrotu.
5. Niekontrolowane lub objawowe przerzuty do OUN.
6. Znana historia niedoboru G6PD.
7. Przyjmowanie innych dostępnych na rynku leków, które teoretycznie mogą stymulować lub hamować autofagię; obejmują one kalcytriol i chlorochinę.
8. Przyjmowanie leków, które mogą prowadzić do interakcji z HCQ, w tym penicylaminy, telbiwudyny, toksyny botulinowej, digoksyny i propafenonu.
9. Nie wolno przyjmować HCQ na początku badania.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. u pacjenta występuje aktywne zakażenie bakteryjne (wymagające dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), zakażenie grzybicze lub wykrywalne zakażenie wirusowe (takie jak znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B] pozytywny na antygen powierzchniowy]). Kryterium to nie wymaga żadnych badań przesiewowych.
12. U pacjenta występuje znaczne wyjściowe wydłużenie odstępu QT/QTc o > 470 milisekund, obliczone metodą korekcji odstępu QT firmy Fridericia lub u pacjenta występował w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi komorowe tachykardia i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
13. Pacjenci z objawową niewydolnością serca, niekontrolowaną arytmią, hipokaliemią niereagującą na suplementację
14. Pacjenci otrzymujący leczenie silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A w ciągu siedmiu dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
15. Pacjent otrzymujący leczenie tamoksyfenem w ciągu siedmiu dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
16. Pacjenci otrzymujący leczenie żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
17. Pacjenci otrzymujący leki, w tym suplementy ziołowe, które mogą wydłużać odstęp QT.