BCG の 2 つの系統を比較する試み (STRAIN III)

この 2 年間の評価者盲検 RCT は、ギニアビサウの都市ビサウにある病院 Simão Mendes (HNSM) の産科病棟で実施され、死亡率に関して 15,000 人の乳児の BCG-日本と BCG-ロシアを 1:1 で比較します。入院中の罹患率と致死率。

この試験では、BCG 株と BCG の皮膚反応特性との関連も 6 週間まで (電話で収集したデータ) および 2 か月後と 6 か月後 (コホートのサブグループへの家庭訪問で収集したデータ) で調べます。

仮説

目的は、次の仮説を調査することです。

1. BCG-ロシアと比較して、BCG-Japanの受信は関連性があります

   1. すべての原因による死亡が 16% 減少し、
   2. 入院中の乳児の致死率が 10% 低下します。
2. 母親にBCG瘢痕がない場合と比較して、母親にBCG瘢痕がある場合、BCGワクチン接種を受けた子供の死亡率は低くなります。

方法設定: RCT は、HNSM 産科病棟との緊密な協力の下、Bandim Health Project (BHP) によって実施されます。 BHP は、ギニアビサウで約 1 年間をカバーする保健人口統計監視システム (HDSS) サイトを維持しています。 首都ビサウの 6 つの郊外に 100,000 人。 専任の BHP チームが産科病棟ですべての出産と予防接種を登録します。BHP は 2002 年から一連の RCT を実施しており、早期の健康状態を改善することを目的としています。

包含: HNSM産科病棟で生まれた新生児および予防接種のために病棟に紹介された新生児は、研究への参加資格があります。

研究に適格な乳児の母親/保護者は、ポルトガル語クレオール語での口頭での研究説明とポルトガル語での書面による説明を受け取ります。 口頭での同意が得られた場合、母親/保護者は書面による同意書に署名します。母親または保護者が読み書きができない場合は、参加を確認するために指紋を提供できます。 ご家族はいつでもお子様が試用期間を終了するように要求できます。 参加資格がない乳児、または母親/保護者が参加を辞退する乳児は、登録され、私たちのチームによって予防接種を受けます (標準的な慣行)。 母体および父方のBCG瘢痕の状態、瘢痕のサイズ、上腕の周囲、および社会経済的要因に関する情報は、包含手順中に収集されます。

母親、父親、家族、および/または同じ家に住んでいる人の電話連絡先情報は、包含時に記録されます。 BCG は退院時に病棟のすべての乳児に提供されます。

ランダム化:

インフォームド コンセントに続いて、母親は、封筒の山から、BCG-日本または BCG-ロシアへの割り当てを示す密封されたランダム化ロットを含む閉じた封筒を選択します。 したがって、母親、包含アシスタント、およびワクチン接種者は、介入の割り当てに目がくらむことはありません。

ワクチン接種: 乳児は、割り当てられた BCG 株 0.05 ml を左上三角筋に皮内接種され、続いて OPV のワクチン接種が行われます。 OPV は、国家予防接種プログラムを通じて提供されます。 OPVが不足している場合は、BCGワクチンのみが提供されます。

ファローアップ：

以下に概説するフォローアップ手順中に結果を評価するすべてのアシスタントは、無作為化の割り当てを知らされません。

フォローアップは、次の 3 つのメカニズムを通じて行われます。

1. 登録時に電話番号が記録されたすべての登録乳児：6週間と6か月の家族の電話インタビューで、相談の日付と結果、入院、および子供が死亡したかどうかを登録します。 子供が死亡した場合、母親/保護者は、症状と、自宅で死亡したか病院で死亡したかについて簡単に尋ねられます。 6 週間のワクチン接種スケジュールの順守、乳児の BCG 反応の状態、および有害事象に関する情報も収集されます。 乳児がまだ 6 週間のワクチンを接種していない場合、母親/保護者は、乳児がワクチン接種を受ける時期であることを思い出させられます。
2. BHP HDSS 乳児のコホート: 生後 2 か月と 6 か月の家庭訪問。 15,000 人の幼児の提案されたサンプルサイズと HDSS 研究地域に居住する推定 15.5% で、この試験は HDSS から約 2,300 人の子供を登録します。 これらの子供たちは定期的な監視システムによって追跡され、生後 2 か月と 6 か月でさらに 2 回家庭訪問を受けます。 訪問時に、死亡率、罹患率、BCG 瘢痕の状態とサイズ、有害事象、母体および父方の BCG 瘢痕状態に関するデータが収集されます (包含時に収集されない場合)。
3. 登録されているすべての乳児: HNSM 小児科病棟での入院と相談の登録。

小児病棟での入院、診断、転帰は、年間を通じて BHP チームによって記録されます。 入園には保護者の氏名と電話番号が登録されています。

サンプルサイズ：

主要アウトカム：BCGSTRAIN I 試験データおよび BCGSTRAIN II 試験データ（未発表）に基づくと、生後 6 週までの全死亡率は 1.1% と予想されます。 BCG-日本対 BCG-ロシアをテストする 2 つの大規模 RCT がギニアビサウで実施されたことを考えると、BCG-日本と BCG-ロシアの間の全死因死亡率の有意差を示すために必要なサンプルサイズは、以下に基づいて計算されました。 BCGSTRAIN I、II、および 3 番目の RCT を含むメタ分析の条件付き検出力について、Roloff らによって詳述されています。 3 つの RCT のメタ分析で BCG-Japan に関連する全死因死亡率が 16% 減少したことを検出するために、試験間の異質性を 0.002、条件付き検出力を 0.80、アルファを 0.05 として、 3 回目の試行でさらに 148 のイベントが必要です。 予想される死亡率が 1.1% の場合、これは追跡調査の予想損失を考慮すると、サンプル サイズ 15,000 に相当します。 10%。

これまでの経験に基づいて、毎月 600 人の乳児が含まれると予想されるため、少なくとも 15,000 人の子供、つまり各 BCG 株グループに 7,500 人の子供が、約 1 週間の予想期間中に含まれると予想されます。包含手続きに 2 年間、フォローアップ手続きにさらに 6 か月。

分析:

死亡率と罹患率のデータは、基礎となる時間変数として年齢を使用した Cox 回帰モデルで治療意図として分析されます。 BCG 株間の院内致死率は、Fischer の正確確率検定 (両側) を使用して比較されます。 OPVまたはビタミンA補給キャンペーン、または潜在的な免疫刺激効果を伴う同様のキャンペーンが研究期間中に発生した場合、2つの株の主な比較と、母体のBCG瘢痕化が乳児の転帰に及ぼす影響の主な比較は、すべての子供を検閲することによって行われます。キャンペーンの初日、キャンペーンとBCG株との相互作用を除外します。

感度解析として、同日死亡・入院（BCG接種当日の事象）を除いた解析を行う。 含める前に集中治療室に入院した新生児を除く主な結果の分析も実施されます。

すべての分析は全体的に実施され、母体のBCG瘢痕の状態と性別によって層別化されます。

治験ワクチン:

BCG ワクチンは、日本 BCG 研究所 (BCG-日本) とインド血清研究所 (BCG-ロシア) から取得されます。

倫理的配慮：

提案された研究は、ユニセフによって配布され、ギニアビサウおよび世界の他の地域で広く使用されているBCG株に子供を無作為に割り付けます. 私たちの以前の研究では、退院時にBCGワクチンを接種することは安全で有益であることが示されています. すべての場合において、口頭および書面によるインフォームド コンセントが得られます。 研究プロトコルは、ギニアビサウの倫理委員会によって承認され、デンマークの中央倫理委員会は協議承認を与えました。 研究を監督するために、地域の臨床モニターが任命されます。

公衆衛生上の重要性:

世界の年間乳児 BCG ワクチン接種数は 1 億 2000 万を超えています。 現在のBCGワクチン株は、遺伝的多様性の蓄積と標準化されていない生産技術のために不均一です。 しかし、特異的効果と非特異的効果の両方に関して、さまざまな BCG 株を比較したデータは実質的に不足しています。

BCG株に関する情報と、BCGによる母体免疫プライミングの重要性に関するデータを提供することにより、提案された研究は、将来のBCG政策に重要な貢献をする可能性があります。 BCG のさまざまな株の有効性と母体の免疫プライミングの重要性に関するより多くの情報が利用可能になれば、結核からの保護の大幅な改善と早期の罹患率と死亡率の減少が低コストで達成される可能性があります。