Forsøg for at sammenligne to stammer af BCG (STRAIN III)

Denne toårige resultatbedømmer-blindede RCT vil blive udført på fødeafdelingen på hospitalet Simão Mendes (HNSM) i urbane Bissau, Guinea-Bissau for at sammenligne BCG-Japan versus BCG-Rusland 1:1 i 15.000 spædbørn med hensyn til dødelighed, morbiditet og dødsfald under hospitalsindlæggelse.

Forsøget vil også undersøge sammenhængen mellem BCG-stammer og BCG-hudreaktionskarakteristika efter seks uger (data indsamlet via telefon) og efter to og seks måneder (data indsamlet ved hjemmebesøg til en undergruppe af kohorten).

HYPOTESER

Formålet er at undersøge følgende hypoteser:

1. Sammenlignet med BCG-Rusland er det at modtage BCG-Japan forbundet med

   1. en reduktion på 16 % i dødsfald af alle årsager og
   2. 10 % lavere dødsfald for indlagte spædbørn.
2. BCG-vaccinerede børn har lavere dødelighed, hvis moderen har et BCG-ar, sammenlignet med, hvis moderen ikke har et BCG-ar.

METODER Indstilling: RCT vil blive udført af Bandim Health Project (BHP) i et tæt samarbejde med HNSM Maternity Ward. BHP vedligeholder et Health and Demographic Surveillance System (HDSS) websted i Guinea-Bissau, der dækker ca. 100.000 individer i seks forstæder til hovedstaden Bissau. Et dedikeret BHP-team registrerer alle fødsler og vaccinationer på fødeafdelingen, hvor BHP har gennemført en række RCT'er siden 2002, med det formål at forbedre sundhedsresultaterne i det tidlige liv.

Inklusion: Nyfødte født på HNSM Fødeafdeling og nyfødte henvist til afdelingen for vaccination er berettiget til deltagelse i undersøgelsen.

Mødre/værger til spædbørn, der er berettiget til undersøgelsen, vil modtage en mundtlig undersøgelsesforklaring på portugisisk kreolsk og en skriftlig forklaring på portugisisk. Forudsat at der indhentes mundtligt samtykke, underskriver mor/værge en skriftlig samtykkeerklæring; hvis moderen eller værgen er analfabet, kan der gives et fingeraftryk for at bekræfte deltagelse. Familien kan til enhver tid anmode om, at deres barn forlader retssagen. Spædbørn, der ikke er berettiget til deltagelse, eller hvis mor/værge afslår deltagelse, vil blive registreret og vaccineret af vores team (standard praksis). Oplysninger om moderens og faderlige BCG-arstatus, arstørrelse, midterste overarms omkreds og socioøkonomiske faktorer vil blive indsamlet under inklusionsproceduren.

Telefoniske kontaktoplysninger til moderen, faderen og familiemedlemmer og/eller personer, der bor i samme hus, registreres ved inklusion. BCG vil blive leveret ved udskrivelsen til alle spædbørn på afdelingen.

Randomisering:

Efter informeret samtykke vælger moderen, fra en stak kuverter, en lukket kuvert, der indeholder et forseglet randomiseringsparti, der angiver tildeling til enten BCG-Japan eller BCG-Russia. Moderen, inklusionsassistenten og vaccinatoren bliver således ikke blindet for indsatstildelingen.

Vaccination: Spædbarnet vaccineres intradermalt med 0,05 ml af den tildelte BCG-stamme i venstre øvre deltoid, efterfulgt af vaccination med OPV. OPV leveres via det nationale vaccinationsprogram; hvis OPV er i mangel, vil der kun blive givet BCG-vaccination.

Opfølgning:

Alle assistenter, der vurderer resultater under opfølgningsprocedurerne, der er skitseret nedenfor, vil blive blindet over for randomiseringstildelingen.

Opfølgningen foregår gennem tre mekanismer:

1. Alle tilmeldte spædbørn med et telefonnummer registreret ved inklusion: Familietelefoninterview efter 6 uger og 6 måneder for at registrere datoer og resultater af konsultationer, hospitalsindlæggelser og om barnet døde. Hvis barnet er dødt, spørges mor/værge kort om symptomer og om dødsfaldet er sket i hjemmet eller på et hospital. Der indsamles også oplysninger om overholdelse af 6-ugers vaccinationsplan, spædbørns BCG-reaktionsstatus og bivirkninger. Hvis spædbarnet endnu ikke har fået 6-ugers vaccinerne, vil mor/værge blive mindet om, at det er tid til, at spædbarnet skal vaccineres.
2. Kohorte af BHP HDSS-spædbørn: hjemmebesøg ved 2 og 6 måneders alderen. Med den foreslåede stikprøvestørrelse på 15.000 spædbørn og anslået 15,5 % bosiddende i HDSS-undersøgelsesområdet, vil forsøget optage cirka 2.300 børn fra HDSS. Disse børn vil blive fulgt af vores rutineovervågningssystem og får yderligere to hjemmebesøg ved 2- og 6 måneders alderen. Ved besøgene indsamles data om mortalitet, sygelighed, BCG-arstatus og -størrelse, uønskede hændelser og maternel og faderlig BCG-arstatus (hvis ikke indsamlet ved inklusion).
3. Alle indskrevne spædbørn: Registrering af indlæggelser og konsultationer på HNSM pædiatrisk afdeling.

Indlæggelser, diagnoser og udfald på pædiatrisk afdeling dokumenteres af et BHP-team på alle årets dage. Forældrenavne og telefonnumre registreres ved alle optagelser.

Prøvestørrelse:

Primært resultat: Baseret på BCGSTRAIN I forsøgsdata og BCGSTRAIN II forsøgsdata (upubliceret), forventes en samlet dødelighed på 1,1 % ved 6 ugers alderen. I betragtning af, at to store RCT'er, der tester BCG-Japan vs. BCG-Russia, er blevet udført i Guinea-Bissau, er den nødvendige stikprøvestørrelse for at påvise en signifikant forskel i dødelighed af alle årsager mellem BCG-Japan og BCG-Russia blevet beregnet baseret på på den betingede kraft af en metaanalyse, der involverer BCGSTRAIN I, II og en tredje RCT, som beskrevet detaljeret af Roloff et al. For at påvise en 16 % reduktion i dødelighed af alle årsager forbundet med BCG-Japan i metaanalysen af ​​de tre RCT'er med en forventet heterogenitet på 0,002 mellem forsøgene, en betinget styrke på 0,80 og en alfa på 0,05, yderligere 148 hændelser i det tredje forsøg er nødvendige. Med en forventet dødelighed på 1,1 % svarer det til en stikprøvestørrelse på 15.000 inklusioner, når man regner med et forventet tab til opfølgning på ca. 10 %.

Med en forventet månedlig inklusionsrate på 600 spædbørn baseret på tidligere erfaringer forventes det, at mindst 15.000 børn, det vil sige 7.500 i hver BCG-stammegruppe, kan inkluderes i løbet af en forventet tidsramme på ca. 2 år til inklusionsprocedurer og yderligere 6 måneder til opfølgningsprocedurer.

Analyser:

Mortalitets- og morbiditetsdataene vil blive analyseret som intention-to-treat i Cox regressionsmodeller med alder som den underliggende tidsvariabel. Dødsfald på hospitalet mellem BCG-stammer vil blive sammenlignet ved hjælp af Fischers eksakte test (2-sidet). I tilfælde af at der opstår en OPV- eller vitamin A-tilskudskampagne eller lignende kampagner med potentielle immunstimulerende virkninger i løbet af undersøgelsesperioden, vil hovedsammenligningen af ​​de to stammer og af virkningerne af maternel BCG-ardannelse på spædbørns udfald blive udført ved at censurere alle børn på kampagnens første dag for at udelukke enhver interaktion mellem kampagnen og BCG-stammerne.

Som følsomhedsanalyser vil der blive udført en analyse, hvor dødsfald og indlæggelser samme dag (hændelser, der indtræffer på dagen for BCG-vaccination) er udeladt. Der vil også blive foretaget en analyse af hovedresultater eksklusive nyfødte, der var indlagt på intensiv før inklusion.

Alle analyser vil blive udført overordnet og stratificeret efter moderens BCG-arstatus og køn.

Forsøgsvacciner:

BCG-vaccinerne vil blive erhvervet fra det japanske BCG-laboratorium (BCG-Japan) og Serum Institute of India (BCG-Russia).

Etiske overvejelser:

Den foreslåede undersøgelse vil randomisere børn til BCG-stammer, der distribueres af UNICEF og anvendes i vid udstrækning i Guinea-Bissau og resten af ​​verden. Vores tidligere undersøgelser har vist, at det er sikkert og gavnligt at give BCG-vaccination ved udskrivelsen. Der vil i alle tilfælde blive indhentet mundtligt og skriftligt informeret samtykke. Studieprotokollen blev godkendt af Den Etiske Komité i Guinea-Bissau, og Den Centrale Etiske Komité i Danmark gav sin rådgivende godkendelse. En lokal klinisk monitor vil blive udpeget til at overvåge undersøgelsen.

Betydning for folkesundheden:

Globale årlige spædbørns-BCG-vaccinationer overstiger 120 mio. Nuværende BCG-vaccinestammer er heterogene på grund af akkumulering af genetisk diversitet og ikke-standardiserede produktionsteknikker. Alligevel er der en væsentlig mangel på data, der sammenligner de forskellige BCG-stammer både med hensyn til specifikke og ikke-specifikke effekter.

Ved at give information om BCG-stammer og data om vigtigheden af ​​maternel immunpriming med BCG, vil den foreslåede undersøgelse sandsynligvis være et vigtigt bidrag til fremtidige BCG-politikker. Væsentlige forbedringer i beskyttelsen mod TB og reduktioner i morbiditet og dødelighed i tidligt liv vil sandsynligvis blive opnået til lave omkostninger, hvis flere oplysninger om effektiviteten af ​​de forskellige BCG-stammer og vigtigheden af ​​maternel immunforsvar stilles til rådighed.