Ensayo para comparar dos cepas de BCG (STRAIN III)

Este ECA ciego de evaluador de resultados de dos años se llevará a cabo en la sala de maternidad del hospital Simão Mendes (HNSM) en Bissau urbano, Guinea-Bissau para comparar BCG-Japón versus BCG-Rusia 1:1 en 15,000 bebés con respecto a la mortalidad, tasa de morbilidad y letalidad durante el ingreso hospitalario.

El ensayo también examinará la asociación entre las cepas de BCG y las características de la reacción cutánea de BCG a las seis semanas (datos recopilados por teléfono) ya los dos y seis meses (datos recopilados en visitas domiciliarias a un subgrupo de la cohorte).

HIPÓTESIS

El objetivo es investigar las siguientes hipótesis:

1. En comparación con BCG-Rusia, recibir BCG-Japón está asociado con

   1. una reducción del 16% en las muertes por todas las causas y
   2. una tasa de letalidad un 10% menor para los bebés hospitalizados.
2. Los niños vacunados con BCG tienen una mortalidad más baja si la madre tiene cicatriz de BCG, en comparación con si la madre no tiene cicatriz de BCG.

MÉTODOS Ámbito: El RCT será llevado a cabo por Bandim Health Project (BHP) en estrecha colaboración con HNSM Maternity Ward. BHP mantiene un sitio del Sistema de Vigilancia Demográfica y de Salud (HDSS) en Guinea-Bissau, que cubre aprox. 100.000 personas en seis suburbios de la capital Bissau. Un equipo dedicado de BHP registra todos los nacimientos y vacunas en la sala de maternidad, donde BHP ha realizado una serie de ECA desde 2002, con el objetivo de mejorar los resultados de salud en la vida temprana.

Inclusión: Los recién nacidos nacidos en la sala de maternidad de HNSM y los recién nacidos derivados a la sala para vacunación son elegibles para participar en el estudio.

Las madres/tutores de bebés elegibles para el estudio recibirán una explicación oral del estudio en criollo portugués y una explicación escrita en portugués. Siempre que se obtenga el consentimiento oral, la madre/tutor firma un formulario de consentimiento por escrito; si la madre o el tutor es analfabeto, se puede proporcionar una huella digital para confirmar la participación. La familia puede solicitar que su hijo abandone el ensayo en cualquier momento. Los bebés que no sean elegibles para participar o cuya madre/tutor rechace la participación serán registrados y vacunados por nuestro equipo (práctica estándar). La información sobre el estado de la cicatriz BCG materna y paterna, el tamaño de la cicatriz, la circunferencia del brazo medio superior y los factores socioeconómicos se recopilarán durante el procedimiento de inclusión.

En el momento de la inclusión se registran los datos de contacto telefónico de la madre, el padre y los familiares y/o personas que conviven en la misma vivienda. Se proporcionará BCG en el momento del alta para todos los bebés en la sala.

Aleatorización:

Tras el consentimiento informado, la madre selecciona, de una pila de sobres, un sobre cerrado que contiene un lote de aleatorización sellado que indica la asignación a BCG-Japón o BCG-Rusia. Por lo tanto, la madre, el asistente de inclusión y el vacunador no estarán cegados a la asignación de la intervención.

Vacunación: El lactante se vacuna por vía intradérmica con 0,05 ml de la cepa BCG asignada en el deltoides superior izquierdo, seguido de vacunación con OPV. La OPV se proporciona a través del Programa Nacional de Vacunación; si hay escasez de OPV, solo se proporcionará la vacuna BCG.

Seguir:

Todos los asistentes que evalúen los resultados durante los procedimientos de seguimiento descritos a continuación no conocerán la asignación aleatoria.

El seguimiento se realiza a través de tres mecanismos:

1. Todos los lactantes inscritos con un número de teléfono registrado en la inclusión: Entrevista telefónica familiar a las 6 semanas y 6 meses para registrar las fechas y los resultados de las consultas, los ingresos hospitalarios y si el niño murió. Si el niño murió, se pregunta brevemente a la madre/tutor sobre los síntomas y si la muerte ocurrió en el hogar o en un hospital. También se recopila información sobre el cumplimiento del programa de vacunación de 6 semanas, el estado de reacción de BCG infantil y los eventos adversos. Si el bebé aún no ha recibido las vacunas de las 6 semanas, se le recordará a la madre/tutor que es hora de vacunar al bebé.
2. Cohorte de lactantes BHP HDSS: visitas domiciliarias a los 2 y 6 meses de edad. Con el tamaño de muestra propuesto de 15 000 bebés y un 15,5 % estimado que reside en el área de estudio de HDSS, el ensayo inscribirá a aproximadamente 2300 niños de HDSS. Estos niños serán seguidos por nuestro sistema de vigilancia de rutina y recibirán dos visitas domiciliarias adicionales a los 2 y 6 meses de edad. En las visitas, se recopilan datos sobre mortalidad, morbilidad, estado y tamaño de la cicatriz BCG, eventos adversos y estado de la cicatriz BCG materna y paterna (si no se recopilaron en el momento de la inclusión).
3. Todos los lactantes inscritos: Registro de ingresos y consultas en la planta de pediatría del HNSM.

Un equipo de BHP documenta las admisiones, los diagnósticos y los resultados en la sala de pediatría todos los días del año. Los nombres y números de teléfono de los padres se registran para todas las admisiones.

Tamaño de la muestra:

Medida de resultado primaria: según los datos del ensayo BCGSTRAIN I y los datos del ensayo BCGSTRAIN II (no publicados), se prevé una tasa de mortalidad general del 1,1 % a las 6 semanas de edad. Dado que se realizaron dos ECA a gran escala que probaron BCG-Japón frente a BCG-Rusia en Guinea-Bissau, el tamaño de muestra necesario para demostrar una diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre BCG-Japón y BCG-Rusia se calculó en base a sobre el poder condicional de un metanálisis que incluye BCGSTRAIN I, II y un tercer ECA, como detalla Roloff et al. Para detectar una reducción del 16% en la mortalidad por todas las causas asociada con BCG-Japan en el metanálisis de los tres ECA, con una heterogeneidad esperada de 0,002 entre los ensayos, un poder condicional de 0,80 y un alfa de 0,05, un son necesarios 148 eventos adicionales en el tercer ensayo. Con una tasa de mortalidad esperada del 1,1 %, esto corresponde a un tamaño de muestra de 15 000 inclusiones si se considera una pérdida esperada durante el seguimiento de aprox. 10%.

Con una tasa de inclusión mensual esperada de 600 bebés basada en experiencias previas, se espera que se puedan incluir al menos 15 000 niños, es decir, 7500 en cada grupo de cepas de BCG, durante un período de tiempo esperado de aprox. 2 años para procedimientos de inclusión y 6 meses adicionales para procedimientos de seguimiento.

Análisis:

Los datos de mortalidad y morbilidad se analizarán como intención de tratar en modelos de regresión de Cox con la edad como variable de tiempo subyacente. Las tasas de letalidad hospitalaria entre las cepas de BCG se compararán mediante la prueba exacta de Fischer (bilateral). En caso de que se lleve a cabo una campaña de suplementación con OPV o vitamina A o campañas similares con posibles efectos estimulantes del sistema inmunitario durante el período de estudio, la comparación principal de las dos cepas y de los efectos de la cicatrización materna con BCG en los resultados del lactante se realizará censurando a todos los niños en el primer día de la campaña, para excluir cualquier interacción de la campaña con las cepas BCG.

Como análisis de sensibilidad, se realizará un análisis donde se omiten las muertes y los ingresos el mismo día (eventos que ocurren el día de la vacunación con BCG). También se realizará un análisis de los resultados principales que excluyan a los recién nacidos que ingresaron en cuidados intensivos antes de la inclusión.

Todos los análisis se realizarán en general y se estratificarán por sexo y estado de la cicatriz de BCG materna.

Vacunas de prueba:

Las vacunas BCG se adquirirán del laboratorio Japan BCG (BCG-Japón) y del Serum Institute of India (BCG-Rusia).

Consideraciones éticas:

El estudio propuesto asignará aleatoriamente a los niños a las cepas de BCG distribuidas por UNICEF y ampliamente utilizadas en Guinea-Bissau y el resto del mundo. Nuestros estudios previos han demostrado que administrar la vacuna BCG al alta es seguro y beneficioso. En todos los casos se obtendrá el consentimiento informado oral y escrito. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de Guinea-Bissau y el Comité Ético Central de Dinamarca dio su aprobación consultiva. Se designará un monitor clínico local para supervisar el estudio.

Importancia para la salud pública:

Las vacunas mundiales anuales de BCG para bebés superan los 120 millones. Las cepas vacunales BCG actuales son heterogéneas debido a la acumulación de diversidad genética y técnicas de producción no estandarizadas. Sin embargo, existe una falta sustancial de datos que comparen las diversas cepas de BCG tanto en términos de efectos específicos como no específicos.

Al proporcionar información sobre las cepas de BCG y datos sobre la importancia de la preparación inmunológica materna con BCG, es probable que el estudio propuesto sea una contribución importante para las futuras políticas de BCG. Es probable que se logren mejoras sustanciales en la protección contra la TB y reducciones en la morbilidad y mortalidad temprana a bajo costo, si se dispone de más información sobre la eficacia de las diferentes cepas de BCG y la importancia de la preparación inmunológica materna.