Pokus o srovnání dvou kmenů BCG (STRAIN III)

Tato dvouletá RCT zaslepená hodnotitelem výsledků bude provedena na porodním oddělení nemocnice Simão Mendes (HNSM) v městském Bissau, Guinea-Bissau, aby se porovnala BCG-Japonsko versus BCG-Rusko 1:1 u 15 000 kojenců s ohledem na úmrtnost, morbidita a úmrtnost při přijetí do nemocnice.

Studie bude také zkoumat souvislost mezi kmeny BCG a charakteristikami kožní reakce BCG po šesti týdnech (údaje shromážděné telefonicky) a po dvou a šesti měsících (údaje shromážděné při domácích návštěvách podskupiny kohorty).

HYPOTÉZY

Cílem je prozkoumat následující hypotézy:

1. Ve srovnání s BCG-Rusko je příjem BCG-Japonsko spojen s

   1. 16% snížení úmrtí ze všech příčin a
   2. o 10 % nižší úmrtnost u hospitalizovaných kojenců.
2. Děti očkované BCG mají nižší úmrtnost, pokud má matka jizvu po BCG, než když matka jizvu po BCG nemá.

METODY Nastavení: RCT bude prováděno Bandim Health Project (BHP) v úzké spolupráci s porodnicí HNSM. BHP provozuje pracoviště systému zdravotního a demografického dozoru (HDSS) v Guineji-Bissau, které pokrývá cca. 100 000 jednotlivců v šesti předměstích hlavního města Bissau. Specializovaný tým BHP registruje všechny porody a očkování na porodním oddělení, kde BHP od roku 2002 prováděla sérii RCT s cílem zlepšit zdravotní výsledky v raném věku.

Zařazení: Novorozenci narození na porodním oddělení HNSM a novorozenci odeslaní na oddělení k očkování jsou způsobilí k účasti ve studii.

Matky/opatrovníci kojenců způsobilých pro studii obdrží ústní vysvětlení studie v portugalské kreolštině a písemné vysvětlení v portugalštině. Za předpokladu, že je získán ústní souhlas, matka/opatrovník podepíše písemný souhlas; je-li matka nebo opatrovník negramotná, lze k potvrzení účasti poskytnout otisk prstu. Rodina může kdykoli požádat, aby její dítě soudní řízení opustilo. Kojenci, kteří nejsou způsobilí k účasti nebo jejichž matka/opatrovník účast odmítne, budou registrováni a očkováni naším týmem (standardní praxe). Informace o stavu jizvy po BCG u matky a otce, velikosti jizvy, obvodu střední části paže a socioekonomických faktorech budou shromážděny během procedury zařazení.

Při zařazení se zaznamenávají telefonní kontakty na matku, otce a rodinné příslušníky a/nebo osoby žijící ve stejném domě. BCG bude poskytnuta při propuštění všem kojencům na oddělení.

Randomizace:

Po informovaném souhlasu matka vybere ze stohu obálek uzavřenou obálku, která obsahuje zapečetěnou randomizační šarži indikující přidělení buď BCG-Japonsko nebo BCG-Rusko. Matka, inkluzní asistent a vakcinátor tak nebudou zaslepeni alokací intervence.

Očkování: Kojenec je intradermálně očkován 0,05 ml přiděleného BCG kmene do levého horního deltového svalu, následuje vakcinace OPV. OPV je poskytována prostřednictvím Národního vakcinačního programu; pokud je OPV nedostatek, bude poskytnuto pouze BCG očkování.

Následovat:

Všichni asistenti hodnotící výsledky během následujících postupů popsaných níže budou zaslepeni, pokud jde o přidělení randomizace.

Sledování probíhá prostřednictvím tří mechanismů:

1. Všichni zapsaní kojenci s telefonním číslem zaznamenaným při zařazení: Telefonický rozhovor s rodinou v 6. týdnu a 6. měsíci za účelem registrace dat a výsledků konzultací, přijetí do nemocnice a zda dítě zemřelo. Pokud dítě zemřelo, matka/opatrovník se krátce zeptá na příznaky a na to, zda k úmrtí došlo doma nebo v nemocnici. Shromažďují se také informace o dodržování 6týdenního očkovacího schématu, stavu BCG reakce u kojenců a nežádoucích účincích. Pokud dítě ještě nedostalo šestitýdenní vakcíny, matce/opatrovníkovi bude připomenuto, že je čas, aby bylo dítě očkováno.
2. Kohorta kojenců s BHP HDSS: návštěvy doma ve věku 2 a 6 měsíců. S navrhovanou velikostí vzorku 15 000 kojenců a odhadem 15,5 % žijících v oblasti studie HDSS bude studie zahrnovat přibližně 2 300 dětí z HDSS. Tyto děti budou sledovány naším rutinním sledovacím systémem a obdrží dvě další domácí návštěvy ve věku 2 a 6 měsíců. Při návštěvách se shromažďují údaje o úmrtnosti, morbiditě, stavu a velikosti jizev po BCG, nežádoucích příhodách a stavu jizev po BCG u matky a otce (pokud nebyly shromážděny při zařazení).
3. Všichni zapsaní kojenci: Evidence přijetí a konzultace na dětském oddělení HNSM.

Přijetí, diagnózy a výsledky na dětském oddělení dokumentuje BHP tým ve všech dnech v roce. U všech přijímacích řízení jsou registrována jména rodičů a telefonní čísla.

Velikost vzorku:

Primární výsledek: Na základě údajů ze studie BCGSTRAIN I a údajů ze studie BCGSTRAIN II (nepublikováno) se očekává celková mortalita 1,1 % do 6 týdnů věku. Vzhledem k tomu, že v Guineji-Bissau byly provedeny dvě rozsáhlé RCT testování BCG-Japonsko vs. BCG-Rusko, velikost vzorku potřebná k prokázání významného rozdílu v úmrtnosti ze všech příčin mezi BCG-Japonsko a BCG-Rusko byla vypočtena na základě na podmíněné síle metaanalýzy zahrnující BCGSTRAIN I, II a třetí RCT, jak podrobně popisuje Roloff et al. Aby bylo možné v metaanalýze tří RCT detekovat 16% snížení mortality ze všech příčin spojené s BCG-Japonsko, s očekávanou heterogenitou 0,002 mezi studiemi, podmíněnou mocninou 0,80 a alfa 0,05, je nutných dalších 148 událostí ve třetí studii. Při očekávané míře úmrtnosti 1,1 % to odpovídá velikosti vzorku 15 000 inkluzí při uvážení očekávané ztráty na sledování cca. 10 %.

S očekávanou měsíční inkluzí 600 kojenců na základě předchozích zkušeností se očekává, že alespoň 15 000 dětí, tj. 7 500 v každé skupině kmene BCG, může být zařazeno během očekávaného časového rámce cca. 2 roky na procedury začlenění a dalších 6 měsíců na procedury sledování.

analýzy:

Údaje o úmrtnosti a morbiditě budou analyzovány jako záměr k léčbě v Coxových regresních modelech s věkem jako základní časovou proměnnou. Míra úmrtnosti v nemocnici mezi kmeny BCG bude porovnána pomocí Fischerova exaktního testu (2-sided). V případě, že během studijního období dojde ke kampani na suplementaci OPV nebo vitaminu A nebo podobné kampaně s potenciálními imunostimulačními účinky, bude hlavní srovnání těchto dvou kmenů a účinků zjizvení matky BCG na výsledky kojenců provedeno cenzurou všech dětí na první den kampaně, aby se vyloučila jakákoliv interakce kampaně s kmeny BCG.

Jako analýzy citlivosti bude provedena analýza, kde se vynechají úmrtí ve stejný den a přijetí (události, ke kterým došlo v den BCG vakcinace). Bude také provedena analýza hlavních výsledků s vyloučením novorozenců, kteří byli před zařazením přijati do intenzivní péče.

Všechny analýzy budou provedeny celkově a stratifikovány podle stavu BCG jizvy a pohlaví matky.

Zkušební vakcíny:

BCG vakcíny budou získány z japonské BCG laboratoře (BCG-Japonsko) a Serum Institute of India (BCG-Rusko).

Etická hlediska:

Navrhovaná studie bude randomizovat děti do kmenů BCG, které jsou distribuovány UNICEF a široce používány v Guineji-Bissau a ve zbytku světa. Naše předchozí studie ukázaly, že poskytnutí BCG očkování při propuštění je bezpečné a prospěšné. Ve všech případech bude získán ústní a písemný informovaný souhlas. Protokol studie byl schválen Etickou komisí v Guineji-Bissau a Ústřední etická komise v Dánsku dala svůj poradní souhlas. Bude jmenován místní klinický monitor, který bude dohlížet na studii.

Význam pro veřejné zdraví:

Globální roční očkování kojenců BCG přesahuje 120 milionů. Současné kmeny BCG vakcíny jsou heterogenní kvůli akumulaci genetické diverzity a nestandardizovaným produkčním technikám. Přesto existuje značný nedostatek údajů srovnávajících různé kmeny BCG jak z hlediska specifických, tak nespecifických účinků.

Poskytnutím informací týkajících se kmenů BCG a údajů o důležitosti mateřského imunitního primování pomocí BCG bude navrhovaná studie pravděpodobně důležitým příspěvkem k budoucí politice BCG. Podstatného zlepšení ochrany před TBC a snížení rané morbidity a mortality bude pravděpodobně dosaženo s nízkými náklady, pokud bude k dispozici více informací o účinnosti různých kmenů BCG a důležitosti mateřské imunity.