比较两种 BCG 菌株的试验 (STRAIN III)

这项为期两年的结果评估员设盲 RCT 将在几内亚比绍比绍市区的 Simão Mendes 医院 (HNSM) 的产科病房进行，以比较 BCG-日本与 BCG-俄罗斯 15,000 名婴儿的死亡率，比例为 1:1，住院期间的发病率和病死率。

该试验还将检查 BCG 菌株与 BCG 皮肤反应特征之间的关联，时间为 6 周（通过电话收集的数据）以及 2 个月和 6 个月（在家访队列中收集的数据）。

假设

目的是调查以下假设：

1. 与 BCG-Russia 相比，接收 BCG-Japan 与

   1. 全因死亡人数减少 16%，
   2. 住院婴儿的病死率降低 10%。
2. 与母亲没有 BCG 疤痕相比，如果母亲有 BCG 疤痕，则接种 BCG 疫苗的儿童死亡率较低。

方法 设置：RCT 将由 Bandim 健康项目 (BHP) 与 HNSM 产科病房密切合作进行。 必和必拓在几内亚比绍设有一个健康和人口监测系统 (HDSS) 站点，覆盖约 首都比绍的六个郊区有 100,000 人。 一个专门的必和必拓团队在产科病房登记所有出生和接种疫苗，必和必拓自 2002 年以来在那里进行了一系列随机对照试验，目的是改善早年健康结果。

纳入：在 HNSM 产科病房出生的新生儿和转诊到该病房接种疫苗的新生儿有资格参与该研究。

符合研究条件的婴儿的母亲/监护人将收到葡萄牙语克里奥尔语的口头研究解释和葡萄牙语的书面解释。 在获得口头同意的情况下，母亲/监护人签署书面同意书；如果母亲或监护人不识字，可以提供指纹以确认参与。 家人可以随时要求他们的孩子退出试验。 不符合参与资格或其母亲/监护人拒绝参与的婴儿将由我们的团队进行登记和疫苗接种（标准做法）。 在纳入过程中，将收集有关母亲和父亲 BCG 疤痕状态、疤痕大小、中上臂周长和社会经济因素的信息。

收录时记录母亲、父亲和家庭成员和/或住在同一所房子的人的电话联系信息。 BCG 将在出院时为病房的所有婴儿提供。

随机化：

在知情同意后，母亲从一堆信封中选择一个封闭的信封，其中包含一个密封的随机批次，指示分配给 BCG-Japan 或 BCG-Russia。 因此，母亲、包容助理和疫苗接种员不会对干预分配视而不见。

疫苗接种：婴儿在左上三角肌皮内接种 0.05 ml 分配的 BCG 菌株，然后接种 OPV。 OPV 通过国家疫苗接种计划提供；如果 OPV 短缺，则只提供 BCG 疫苗接种。

跟进：

在下面概述的后续程序中评估结果的所有助理将对随机化分配不知情。

后续行动通过三种机制进行：

1. 所有在纳入时记录了电话号码的入组婴儿：在 6 周和 6 个月时进行家庭电话访谈，以登记日期和咨询结果、住院情况以及孩子是否死亡。 如果孩子死亡，将简要询问母亲/监护人有关症状以及死亡是在家中还是在医院。 还收集了关于遵守 6 周疫苗接种计划、婴儿 BCG 反应状态和不良事件的信息。 如果婴儿还没有接种 6 周疫苗，母亲/监护人将被提醒婴儿接种疫苗的时间到了。
2. BHP HDSS 婴儿队列：2 个月和 6 个月大时的家访。 拟议的样本量为 15,000 名婴儿，估计有 15.5% 的婴儿居住在 HDSS 研究区，因此该试验将从 HDSS 招募大约 2,300 名儿童。 这些孩子将接受我们的常规监测系统跟踪，并在 2 个月和 6 个月大时接受两次额外的家访。 在就诊时，收集有关死亡率、发病率、BCG 疤痕状态和大小、不良事件以及母亲和父亲 BCG 疤痕状态的数据（如果在纳入时未收集）。
3. 所有登记的婴儿：在 HNSM 儿科病房登记入院和咨询。

必和必拓团队全年记录儿科病房的入院、诊断和结果。 所有入学都登记了父母的姓名和电话号码。

样本量：

主要结果：根据 BCGSTRAIN I 试验数据和 BCGSTRAIN II 试验数据（未发表），预计 6 周龄时的总死亡率为 1.1%。 鉴于在几内亚比绍进行了两项测试 BCG-日本与 BCG-俄罗斯的大规模随机对照试验，证明 BCG-日本和 BCG-俄罗斯之间全因死亡率显着差异所需的样本量是根据关于涉及 BCGSTRAIN I、II 和第三项 RCT 的荟萃分析的条件功效，如 Roloff 等人所详述。 为了在三项随机对照试验的荟萃分析中发现与 BCG-Japan 相关的全因死亡率降低 16%，试验之间的预期异质性为 0.002，条件功效为 0.80，α 为 0.05，第三次试验中需要额外的 148 个事件。 预期死亡率为 1.1%，这对应于 15,000 个夹杂物的样本量，同时考虑到约 1.1% 的预期随访损失。 10%。

根据以往的经验，预计每月纳入 600 名婴儿，预计在大约 20 年的预期时间范围内至少可以纳入 15,000 名儿童，即每个 BCG 菌株组中有 7,500 名儿童。纳入程序 2 年，后续程序额外 6 个月。

分析：

死亡率和发病率数据将在以年龄为基础时间变量的 Cox 回归模型中作为意向治疗进行分析。 将使用 Fischer 精确检验（2 侧）比较 BCG 菌株之间的院内病死率。 如果在研究期间发生 OPV 或维生素 A 补充运动或具有潜在免疫刺激作用的类似运动，将通过审查所有儿童的活动的第一天，以排除活动与 BCG 菌株的任何相互作用。

作为敏感性分析，将进行省略当天死亡和入院（发生在 BCG 疫苗接种当天的事件）的分析。 还将对排除在纳入前接受重症监护的新生儿的主要结局进行分析。

所有分析将按母体 BCG 瘢痕状态和性别进行总体分析和分层。

试用疫苗：

BCG 疫苗将从日本 BCG 实验室（BCG-日本）和印度血清研究所（BCG-俄罗斯）获得。

道德考量：

拟议的研究将随机分配儿童接受由联合国儿童基金会分发并在几内亚比绍和世界其他地区广泛使用的 BCG 菌株。 我们之前的研究表明，出院时接种卡介苗是安全且有益的。 在所有情况下都将获得口头和书面知情同意。 研究方案得到几内亚比绍伦理委员会的批准，丹麦中央伦理委员会给予了咨询批准。 将任命一名当地临床监督员来监督该研究。

公共卫生重要性：

全球每年婴儿卡介苗接种量超过1.2亿。 由于遗传多样性的积累和非标准化生产技术，目前的卡介苗疫苗株存在异质性。 然而，在特异性和非特异性作用方面比较各种 BCG 菌株的数据非常缺乏。

通过提供有关 BCG 菌株的信息和关于 BCG 对母体免疫启动的重要性的数据，拟议的研究可能对未来的 BCG 政策做出重要贡献。 如果能提供更多关于不同 BCG 菌株的功效和母体免疫启动的重要性的信息，就可能以低成本实现对 TB 保护的实质性改进以及生命早期发病率和死亡率的降低。