Próba porównania dwóch szczepów BCG (STRAIN III)

To dwuletnie RCT z zaślepieniem przez oceniającego wyniki zostanie przeprowadzone na oddziale położniczym szpitala Simão Mendes (HNSM) w miejskim Bissau w Gwinei Bissau w celu porównania BCG-Japonia z BCG-Rosja 1:1 u 15 000 niemowląt pod względem śmiertelności, współczynnik zachorowalności i śmiertelności podczas przyjęcia do szpitala.

W badaniu zostanie również zbadany związek między szczepami BCG a charakterystyką reakcji skórnej BCG po sześciu tygodniach (dane zebrane telefonicznie) oraz po dwóch i sześciu miesiącach (dane zebrane podczas wizyt domowych w podgrupie kohorty).

HIPOTEZY

Celem jest zbadanie następujących hipotez:

1. W porównaniu z BCG-Rosja, otrzymywanie BCG-Japonia jest związane z

   1. 16% zmniejszenie liczby zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i
   2. 10% niższy wskaźnik śmiertelności w przypadku hospitalizowanych niemowląt.
2. Dzieci zaszczepione BCG mają niższą śmiertelność, jeśli matka ma bliznę BCG, w porównaniu do dzieci, które nie mają blizny BCG.

METODY Ustawienie: RCT zostanie przeprowadzone przez Bandim Health Project (BHP) w ścisłej współpracy z oddziałem położniczym HNSM. BHP utrzymuje ośrodek systemu nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) w Gwinei Bissau, obejmujący ok. 100 000 osób na sześciu przedmieściach stolicy Bissau. Specjalny zespół BHP rejestruje wszystkie porody i szczepienia na oddziale położniczym, gdzie od 2002 r. BHP prowadzi serię RCT w celu poprawy wyników zdrowotnych we wczesnym okresie życia.

Włączenie: Do badania kwalifikują się noworodki urodzone na Oddziale Położniczym HNSM oraz noworodki skierowane na oddział w celu wykonania szczepień.

Matki/opiekunowie niemowląt kwalifikujących się do badania otrzymają ustne wyjaśnienie badania w języku portugalskim kreolskim i pisemne wyjaśnienie w języku portugalskim. W przypadku uzyskania zgody ustnej matka/opiekun podpisuje pisemny formularz zgody; jeśli matka lub opiekun jest analfabetą, można złożyć odcisk palca w celu potwierdzenia uczestnictwa. Rodzina może w każdej chwili zażądać, aby ich dziecko opuściło rozprawę. Niemowlęta, które nie kwalifikują się do udziału lub których matka/opiekun odmawia udziału, zostaną zarejestrowane i zaszczepione przez nasz zespół (standardowa praktyka). Podczas procedury włączenia zostaną zebrane informacje na temat stanu blizn BCG matki i ojca, rozmiaru blizny, obwodu w połowie ramienia oraz czynników społeczno-ekonomicznych.

Dane kontaktowe matki, ojca i członków rodziny i/lub osób mieszkających w tym samym domu są rejestrowane w momencie włączenia. Szczepionka BCG zostanie podana przy wypisie wszystkim noworodkom przebywającym na oddziale.

Randomizacja:

Po uzyskaniu świadomej zgody matka wybiera ze stosu kopert zamkniętą kopertę zawierającą zapieczętowaną partię randomizacyjną wskazującą przydział do BCG-Japonia lub BCG-Rosja. Matka, asystent włączenia i osoba wykonująca szczepienia nie będą zatem zaślepieni co do przydziału interwencji.

Szczepienie: Niemowlę jest szczepione śródskórnie 0,05 ml przydzielonego szczepu BCG w lewy górny mięsień naramienny, a następnie szczepione OPV. OPV jest zapewniane w ramach Narodowego Programu Szczepień; jeśli brakuje OPV, zapewnione zostanie tylko szczepienie BCG.

Podejmować właściwe kroki:

Wszyscy asystenci oceniający wyniki podczas procedur uzupełniających opisanych poniżej nie będą świadomi przydziału randomizacji.

Kontynuacja odbywa się za pośrednictwem trzech mechanizmów:

1. Wszystkie zarejestrowane niemowlęta z numerem telefonu zarejestrowanym podczas włączenia: Rozmowa telefoniczna z rodziną w wieku 6 tygodni i 6 miesięcy w celu zarejestrowania dat i wyników konsultacji, przyjęć do szpitala oraz tego, czy dziecko zmarło. Jeśli dziecko zmarło, matka/opiekun jest krótko pytana o objawy i czy śmierć nastąpiła w domu czy w szpitalu. Gromadzone są również informacje na temat przestrzegania 6-tygodniowego schematu szczepień, statusu odczynu BCG u niemowląt i zdarzeń niepożądanych. Jeśli niemowlę nie otrzymało jeszcze 6-tygodniowych szczepionek, matce/opiekunowi przypomni się, że nadszedł czas na szczepienie niemowlęcia.
2. Kohorta niemowląt BHP HDSS: wizyty domowe w wieku 2 i 6 miesięcy. Przy proponowanej wielkości próby 15 000 niemowląt i około 15,5% mieszkających na obszarze objętym badaniem HDSS, do badania zostanie włączonych około 2300 dzieci z HDSS. Te dzieci będą obserwowane przez nasz rutynowy system nadzoru i otrzymają dwie dodatkowe wizyty domowe w wieku 2 i 6 miesięcy. Podczas wizyt gromadzone są dane dotyczące śmiertelności, zachorowalności, stanu i rozmiaru blizny BCG, zdarzeń niepożądanych oraz stanu blizny BCG matki i ojca (jeśli nie zostały zebrane podczas włączenia).
3. Wszystkie zapisane niemowlęta: Rejestracja przyjęć i konsultacji na oddziale pediatrycznym HNSM.

Przyjęcia, diagnozy i wyniki na oddziale pediatrycznym są dokumentowane przez zespół BHP we wszystkie dni w roku. Nazwiska i numery telefonów rodziców są rejestrowane dla wszystkich przyjęć.

Wielkość próbki:

Główny wynik: Na podstawie danych z badań BCGSTRAIN I i danych z badań BCGSTRAIN II (nieopublikowanych) przewiduje się, że ogólny wskaźnik śmiertelności do 6 tygodnia życia wyniesie 1,1%. Biorąc pod uwagę, że w Gwinei Bissau przeprowadzono dwa badania RCT na dużą skalę testujące BCG-Japonia vs. w sprawie warunkowej mocy metaanalizy obejmującej BCGSTRAIN I, II i trzecią RCT, jak szczegółowo opisali Roloff i in. W celu wykrycia 16% zmniejszenia śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny związanej z BCG-Japonia w metaanalizie trzech RCT, z oczekiwaną heterogenicznością 0,002 między badaniami, mocą warunkową 0,80 i alfa 0,05, konieczne jest dodatkowe 148 zdarzeń w trzeciej próbie. Przy oczekiwanym współczynniku śmiertelności wynoszącym 1,1% odpowiada to próbie o wielkości 15 000 inkluzji, biorąc pod uwagę oczekiwaną stratę w obserwacji wynoszącą ok. 10%.

Przy oczekiwanym miesięcznym wskaźniku włączenia 600 niemowląt w oparciu o wcześniejsze doświadczenia, oczekuje się, że co najmniej 15 000 dzieci, tj. 2 lata na procedury włączenia i dodatkowe 6 miesięcy na procedury uzupełniające.

Ćwiczenie:

Dane dotyczące śmiertelności i zachorowalności zostaną przeanalizowane jako zamiar leczenia w modelach regresji Coxa z wiekiem jako podstawową zmienną czasową. Wskaźniki śmiertelności wewnątrzszpitalnej między szczepami BCG zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fischera (dwustronnego). W przypadku kampanii suplementacji OPV lub witaminy A lub podobnych kampanii z potencjalnymi efektami stymulującymi układ odpornościowy w okresie badania, główne porównanie dwóch szczepów i wpływu bliznowacenia matki BCG na wyniki niemowlęcia zostanie przeprowadzone przez ocenzurowanie wszystkich dzieci na pierwszego dnia kampanii, aby wykluczyć jakąkolwiek interakcję kampanii ze szczepami BCG.

W ramach analiz wrażliwości zostanie przeprowadzona analiza, w której pominięte zostaną zgony i przyjęcia tego samego dnia (zdarzenia występujące w dniu szczepienia BCG). Przeprowadzona zostanie również analiza głównych wyników z wyłączeniem noworodków przyjętych na intensywną terapię przed włączeniem.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone całościowo i podzielone według stanu blizny BCG matki i płci.

Szczepionki próbne:

Szczepionki BCG będą pozyskiwane z japońskiego laboratorium BCG (BCG-Japonia) oraz Serum Institute of India (BCG-Rosja).

Względy etyczne:

Proponowane badanie będzie losowo przydzielać dzieci do szczepów BCG, które są dystrybuowane przez UNICEF i szeroko stosowane w Gwinei Bissau i reszcie świata. Nasze wcześniejsze badania wykazały, że szczepienie BCG przy wypisie jest bezpieczne i korzystne. We wszystkich przypadkach uzyskana zostanie świadoma zgoda ustna i pisemna. Protokół badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną w Gwinei Bissau, a Centralna Komisja Etyczna w Danii wydała zgodę konsultacyjną. Do nadzorowania badania zostanie wyznaczony lokalny monitor kliniczny.

Znaczenie dla zdrowia publicznego:

Globalne roczne szczepienia niemowląt BCG przekraczają 120 milionów. Obecne szczepy szczepionek BCG są heterogeniczne ze względu na akumulację różnorodności genetycznej i niestandaryzowane techniki produkcji. Jednak istnieje znaczny brak danych porównujących różne szczepy BCG zarówno pod względem efektów specyficznych, jak i niespecyficznych.

Dostarczając informacji dotyczących szczepów BCG i danych na temat znaczenia immunizacji matki za pomocą BCG, proponowane badanie prawdopodobnie będzie ważnym wkładem w przyszłe polityki BCG. Znacząca poprawa ochrony przed gruźlicą i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności we wczesnym okresie życia prawdopodobnie zostanie osiągnięta niskim kosztem, jeśli dostępnych będzie więcej informacji na temat skuteczności różnych szczepów BCG i znaczenia pierwotnej odporności matki.