Prova per confrontare due ceppi di BCG (STRAIN III)

Questo RCT in cieco per il valutatore dei risultati di due anni sarà condotto presso il reparto maternità dell'ospedale Simão Mendes (HNSM) nell'area urbana di Bissau, Guinea-Bissau per confrontare BCG-Giappone rispetto a BCG-Russia 1:1 su 15.000 neonati rispetto alla mortalità, morbilità e tasso di mortalità durante il ricovero ospedaliero.

Lo studio esaminerà anche l'associazione tra i ceppi di BCG e le caratteristiche della reazione cutanea di BCG a sei settimane (dati raccolti per telefono) ea due e sei mesi (dati raccolti durante le visite domiciliari a un sottogruppo della coorte).

IPOTESI

L'obiettivo è quello di indagare le seguenti ipotesi:

1. Rispetto a BCG-Russia, la ricezione di BCG-Giappone è associata a

   1. una riduzione del 16% dei decessi per tutte le cause e
   2. un tasso di mortalità inferiore del 10% per i neonati ospedalizzati.
2. I bambini vaccinati con BCG hanno una mortalità inferiore se la madre ha una cicatrice BCG, rispetto a se la madre non ha una cicatrice BCG.

METODI Ambiente: L'RCT sarà condotto dal Bandim Health Project (BHP) in stretta collaborazione con il reparto di maternità HNSM. BHP gestisce un sito del sistema di sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS) in Guinea-Bissau, che copre ca. 100.000 individui in sei sobborghi della capitale Bissau. Un team BHP dedicato registra tutte le nascite e le vaccinazioni presso il reparto maternità, dove BHP ha condotto una serie di RCT dal 2002, con l'obiettivo di migliorare i risultati di salute nelle prime fasi della vita.

Inclusione: I neonati nati presso il reparto di maternità HNSM ei neonati inviati al reparto per la vaccinazione sono eleggibili per la partecipazione allo studio.

Le madri/tutori dei bambini idonei allo studio riceveranno una spiegazione orale dello studio in creolo portoghese e una spiegazione scritta in portoghese. A condizione che si ottenga il consenso orale, la madre/tutore firma un modulo di consenso scritto; se la madre o il tutore è analfabeta, può essere fornita un'impronta digitale per confermare la partecipazione. La famiglia può chiedere in qualsiasi momento che il figlio lasci il processo. I neonati che non sono idonei alla partecipazione o la cui madre/tutore rifiuta la partecipazione saranno registrati e vaccinati dal nostro team (pratica standard). Durante la procedura di inclusione verranno raccolte informazioni sullo stato della cicatrice BCG materna e paterna, dimensione della cicatrice, circonferenza medio-superiore del braccio e fattori socioeconomici.

All'atto dell'inserimento vengono registrati i recapiti telefonici della madre, del padre e dei familiari e/o persone che convivono nella stessa abitazione. Il BCG verrà fornito alla dimissione per tutti i neonati del reparto.

Randomizzazione:

Dopo il consenso informato, la madre seleziona, da una pila di buste, una busta chiusa che contiene un lotto di randomizzazione sigillato che indica l'assegnazione a BCG-Giappone o BCG-Russia. La madre, l'assistente all'inclusione e il vaccinatore non saranno quindi ciechi rispetto all'assegnazione dell'intervento.

Vaccinazione: il bambino viene vaccinato per via intradermica con 0,05 ml del ceppo BCG assegnato nel deltoide superiore sinistro, seguito dalla vaccinazione con OPV. L'OPV è fornito tramite il programma nazionale di vaccinazione; se OPV è in carenza, sarà fornita solo la vaccinazione BCG.

Seguito:

Tutti gli assistenti che valutano i risultati durante le procedure di follow-up descritte di seguito saranno all'oscuro dell'assegnazione della randomizzazione.

Il follow-up avviene attraverso tre meccanismi:

1. Tutti i neonati arruolati con un numero di telefono registrato al momento dell'inclusione: Intervista telefonica della famiglia a 6 settimane e 6 mesi per registrare date e risultati delle consultazioni, ricoveri ospedalieri e se il bambino è morto. Se il bambino è morto, alla madre/tutore viene chiesto brevemente dei sintomi e se il decesso è avvenuto a casa o in ospedale. Vengono inoltre raccolte informazioni sull'aderenza al programma di vaccinazione di 6 settimane, sullo stato di reazione al BCG dei neonati e sugli eventi avversi. Se il bambino non ha ancora ricevuto i vaccini di 6 settimane, alla madre/tutore verrà ricordato che è tempo di vaccinare il bambino.
2. Coorte di neonati BHP HDSS: visite domiciliari a 2 e 6 mesi di età. Con la dimensione del campione proposta di 15.000 neonati e una stima del 15,5% residente nell'area di studio dell'HDSS, lo studio arruolerà circa 2.300 bambini dell'HDSS. Questi bambini saranno seguiti dal nostro sistema di sorveglianza di routine e riceveranno due visite domiciliari aggiuntive a 2 e 6 mesi di età. Durante le visite, vengono raccolti dati su mortalità, morbilità, stato e dimensione della cicatrice BCG, eventi avversi e stato materno e paterno della cicatrice BCG (se non raccolti al momento dell'inclusione).
3. Tutti i neonati arruolati: registrazione dei ricoveri e delle consultazioni presso il reparto pediatrico HNSM.

I ricoveri, le diagnosi e gli esiti presso il reparto pediatrico sono documentati da un team BHP tutti i giorni dell'anno. I nomi e i numeri di telefono dei genitori sono registrati per tutti i ricoveri.

Misura di prova:

Esito primario: Sulla base dei dati dello studio BCGSTRAIN I e dei dati dello studio BCGSTRAIN II (non pubblicati), si prevede un tasso di mortalità complessivo dell'1,1% entro le 6 settimane di età. Dato che in Guinea-Bissau sono stati condotti due RCT su larga scala che hanno testato BCG-Giappone vs. BCG-Russia, la dimensione del campione necessaria per dimostrare una differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra BCG-Giappone e BCG-Russia è stata calcolata sulla base sul potere condizionale di una meta-analisi che coinvolge BCGSTRAIN I, II e un terzo RCT, come dettagliato da Roloff et al. Al fine di rilevare una riduzione del 16% nella mortalità per tutte le cause associata a BCG-Giappone nella meta-analisi dei tre RCT, con un'eterogeneità attesa di 0,002 tra le prove, un potere condizionale di 0,80 e un alfa di 0,05, un sono necessari ulteriori 148 eventi nella terza prova. Con un tasso di mortalità atteso dell'1,1%, ciò corrisponde a una dimensione del campione di 15.000 inclusioni se si considera una perdita attesa al follow-up di ca. 10%.

Con un tasso di inclusione mensile previsto di 600 neonati basato su esperienze precedenti, si prevede che almeno 15.000 bambini, ovvero 7.500 in ciascun gruppo di ceppo BCG, possano essere inclusi durante un periodo di tempo previsto di ca. 2 anni per le procedure di inclusione e ulteriori 6 mesi per le procedure di follow-up.

Analisi:

I dati di mortalità e morbilità saranno analizzati come intent-to-treat nei modelli di regressione di Cox con l'età come variabile temporale sottostante. I tassi di mortalità intraospedaliera tra i ceppi di BCG saranno confrontati utilizzando il test esatto di Fischer (a 2 code). Nel caso in cui durante il periodo di studio si verifichi una campagna di integrazione con OPV o vitamina A o campagne simili con potenziali effetti immunostimolanti, il confronto principale dei due ceppi e degli effetti della cicatrizzazione materna del BCG sugli esiti infantili sarà condotto censurando tutti i bambini sul primo giorno della campagna, per escludere qualsiasi interazione della campagna con i ceppi BCG.

Come analisi di sensibilità, verrà condotta un'analisi in cui vengono omessi i decessi e i ricoveri nello stesso giorno (eventi che si verificano il giorno della vaccinazione BCG). Verrà inoltre condotta un'analisi dei principali esiti escludendo i neonati ricoverati in terapia intensiva prima dell'inclusione.

Tutte le analisi saranno condotte complessivamente e stratificate in base allo stato della cicatrice BCG materna e al sesso.

Vaccini di prova:

I vaccini BCG saranno acquistati dal laboratorio giapponese BCG (BCG-Giappone) e dal Serum Institute of India (BCG-Russia).

Considerazioni etiche:

Lo studio proposto randomizzerà i bambini ai ceppi di BCG distribuiti dall'UNICEF e ampiamente utilizzati in Guinea-Bissau e nel resto del mondo. I nostri studi precedenti hanno dimostrato che fornire la vaccinazione BCG alla dimissione è sicuro e vantaggioso. Il consenso informato orale e scritto sarà ottenuto in tutti i casi. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico della Guinea-Bissau e il Comitato Etico Centrale della Danimarca ha dato la sua approvazione consultiva. Un monitor clinico locale sarà nominato per supervisionare lo studio.

Importanza per la salute pubblica:

Le vaccinazioni annuali globali di BCG per neonati superano i 120 milioni. Gli attuali ceppi di vaccino BCG sono eterogenei a causa dell'accumulo di diversità genetica e di tecniche di produzione non standardizzate. Tuttavia, vi è una sostanziale mancanza di dati che confrontino i vari ceppi di BCG sia in termini di effetti specifici che non specifici.

Fornendo informazioni sui ceppi di BCG e dati sull'importanza del priming immunitario materno con BCG, è probabile che lo studio proposto rappresenti un importante contributo alle future politiche di BCG. Miglioramenti sostanziali nella protezione dalla tubercolosi e riduzioni della morbilità e della mortalità nella prima infanzia saranno probabilmente raggiunti a basso costo, se saranno rese disponibili maggiori informazioni sull'efficacia dei diversi ceppi di BCG e sull'importanza del priming immunitario materno.