Versuch zum Vergleich zweier BCG-Stämme (STRAIN III)

Diese zweijährige ergebnisbeurteilerblinde RCT wird auf der Entbindungsstation des Krankenhauses Simão Mendes (HNSM) in der Stadt Bissau, Guinea-Bissau, durchgeführt, um BCG-Japan mit BCG-Russland 1:1 bei 15.000 Säuglingen in Bezug auf die Sterblichkeit zu vergleichen. Morbidität und Sterblichkeitsrate während des Krankenhausaufenthalts.

Die Studie wird auch den Zusammenhang zwischen BCG-Stämmen und BCG-Hautreaktionsmerkmalen nach sechs Wochen (per Telefon erhobene Daten) und nach zwei und sechs Monaten (bei Hausbesuchen bei einer Untergruppe der Kohorte erhobene Daten) untersuchen.

HYPOTHESEN

Ziel ist es, folgende Hypothesen zu untersuchen:

1. Im Vergleich zu BCG-Russland ist der Empfang von BCG-Japan mit verbunden

   1. eine 16%ige Reduzierung der Todesfälle aller Ursachen und
   2. eine um 10 % niedrigere Sterblichkeitsrate bei hospitalisierten Säuglingen.
2. BCG-geimpfte Kinder haben eine geringere Sterblichkeit, wenn die Mutter eine BCG-Narbe hat, als wenn die Mutter keine BCG-Narbe hat.

METHODEN Rahmen: Die RCT wird vom Bandim Health Project (BHP) in enger Zusammenarbeit mit der HNSM-Entbindungsstation durchgeführt. BHP unterhält in Guinea-Bissau einen Standort des Health and Demographic Surveillance System (HDSS), der ca. 100.000 Menschen in sechs Vororten der Hauptstadt Bissau. Ein engagiertes BHP-Team registriert alle Geburten und Impfungen auf der Entbindungsstation, wo BHP seit 2002 eine Reihe von RCTs durchgeführt hat, mit dem Ziel, die Gesundheit im frühen Leben zu verbessern.

Einschluss: Neugeborene, die auf der HNSM-Entbindungsstation geboren wurden, und Neugeborene, die zur Impfung auf die Station überwiesen wurden, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.

Mütter/Erziehungsberechtigte von Säuglingen, die für die Studie in Frage kommen, erhalten eine mündliche Studienerklärung in portugiesischer Kreolsprache und eine schriftliche Erklärung in portugiesischer Sprache. Sofern eine mündliche Einwilligung vorliegt, unterzeichnet die Mutter/der Erziehungsberechtigte eine schriftliche Einwilligungserklärung; Wenn die Mutter oder der Erziehungsberechtigte Analphabeten sind, kann ein Fingerabdruck zur Bestätigung der Teilnahme bereitgestellt werden. Die Familie kann jederzeit verlangen, dass ihr Kind den Prozess verlässt. Kleinkinder, die nicht teilnahmeberechtigt sind oder deren Mutter/Erziehungsberechtigte die Teilnahme ablehnt, werden von unserem Team registriert und geimpft (übliche Praxis). Während des Einschlussverfahrens werden Informationen zum mütterlichen und väterlichen BCG-Narbenstatus, zur Narbengröße, zum mittleren Oberarmumfang und zu sozioökonomischen Faktoren erhoben.

Telefonische Kontaktdaten der Mutter, des Vaters und von Familienmitgliedern und/oder im selben Haushalt lebenden Personen werden bei der Aufnahme erfasst. BCG wird bei der Entlassung für alle Säuglinge auf der Station bereitgestellt.

Randomisierung:

Nach Einverständniserklärung wählt die Mutter aus einem Stapel Umschläge einen verschlossenen Umschlag aus, der ein versiegeltes Randomisierungslos enthält, das die Zuordnung zu BCG-Japan oder BCG-Russland anzeigt. Mutter, Einschlusshelferin und Impfer werden somit nicht für die Interventionszuteilung verblindet.

Impfung: Der Säugling wird intradermal mit 0,05 ml des zugeteilten BCG-Stammes im linken oberen Deltamuskel geimpft, gefolgt von einer Impfung mit OPV. OPV wird über das Nationale Impfprogramm bereitgestellt; Bei OPV-Mangel wird nur eine BCG-Impfung durchgeführt.

Nachverfolgen:

Alle Assistenten, die die Ergebnisse während der unten beschriebenen Nachsorgeverfahren bewerten, werden gegenüber der Randomisierungszuteilung verblindet.

Die Nachverfolgung erfolgt über drei Mechanismen:

1. Alle aufgenommenen Säuglinge mit bei der Aufnahme hinterlegter Telefonnummer: Telefonisches Familieninterview nach 6 Wochen und 6 Monaten zur Erfassung von Terminen und Ergebnissen der Konsultationen, Krankenhauseinweisungen und ob das Kind gestorben ist. Wenn das Kind gestorben ist, wird die Mutter/der Erziehungsberechtigte kurz nach Symptomen gefragt und ob der Tod zu Hause oder in einem Krankenhaus eingetreten ist. Außerdem werden Informationen zur Einhaltung des 6-wöchigen Impfplans, zum BCG-Reaktionsstatus des Säuglings und zu unerwünschten Ereignissen erhoben. Wenn das Kind die 6-Wochen-Impfungen noch nicht erhalten hat, wird die Mutter/der Erziehungsberechtigte daran erinnert, dass es an der Zeit ist, das Kind zu impfen.
2. Kohorte von BHP-HDSS-Säuglingen: Hausbesuche im Alter von 2 und 6 Monaten. Mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße von 15.000 Säuglingen und geschätzten 15,5 %, die im HDSS-Studiengebiet leben, wird die Studie etwa 2.300 Kinder aus dem HDSS aufnehmen. Diese Kinder werden von unserem routinemäßigen Überwachungssystem überwacht und erhalten zwei zusätzliche Hausbesuche im Alter von 2 und 6 Monaten. Bei den Besuchen werden Daten zu Mortalität, Morbidität, BCG-Narbenstatus und -größe, unerwünschten Ereignissen und mütterlichem und väterlichem BCG-Narbenstatus erhoben (sofern nicht bei der Aufnahme erhoben).
3. Alle eingeschriebenen Kleinkinder: Registrierung von Aufnahmen und Konsultationen auf der Kinderstation der HNSM.

Einweisungen, Diagnosen und Ergebnisse auf der Kinderstation werden an allen Tagen im Jahr von einem BHP-Team dokumentiert. Bei allen Aufnahmen werden die Namen und Telefonnummern der Eltern registriert.

Probengröße:

Primärer Endpunkt: Basierend auf den Studiendaten von BCGSTRAIN I und BCGSTRAIN II (unveröffentlicht) wird eine Gesamtsterblichkeitsrate von 1,1 % im Alter von 6 Wochen erwartet. Da in Guinea-Bissau zwei groß angelegte RCTs durchgeführt wurden, in denen BCG-Japan vs. BCG-Russland getestet wurde, wurde die Stichprobengröße, die zum Nachweis eines signifikanten Unterschieds in der Gesamtmortalität zwischen BCG-Japan und BCG-Russland erforderlich ist, berechnet zur bedingten Aussagekraft einer Metaanalyse mit BCGSTRAIN I, II und einer dritten RCT, wie von Roloff et al. Um in der Meta-Analyse der drei RCTs bei einer erwarteten Heterogenität von 0,002 zwischen den Studien, einer bedingten Power von 0,80 und einem Alpha von 0,05 eine 16-prozentige Reduktion der Gesamtmortalität im Zusammenhang mit BCG-Japan nachzuweisen, wurde an zusätzliche 148 Ereignisse im dritten Versuch sind erforderlich. Bei einer erwarteten Sterblichkeitsrate von 1,1 % entspricht dies einer Stichprobengröße von 15.000 Einschlüssen bei Berücksichtigung eines erwarteten Verlusts bis zum Follow-up von ca. 10%.

Bei einer erwarteten monatlichen Einschlussrate von 600 Säuglingen basierend auf bisherigen Erfahrungen wird erwartet, dass mindestens 15.000 Kinder, d. h. 7.500 in jeder BCG-Stammgruppe, in einem erwarteten Zeitraum von ca. 2 Jahre für Aufnahmeverfahren und weitere 6 Monate für Folgeverfahren.

Analysen:

Die Mortalitäts- und Morbiditätsdaten werden als Behandlungsabsicht in Cox-Regressionsmodellen mit dem Alter als zugrunde liegender Zeitvariable analysiert. Die Sterblichkeitsraten im Krankenhaus zwischen BCG-Stämmen werden unter Verwendung von Fischers exaktem Test (zweiseitig) verglichen. Falls während des Studienzeitraums eine OPV- oder Vitamin-A-Ergänzungskampagne oder ähnliche Kampagnen mit potenziell immunstimulierenden Wirkungen stattfinden, wird der Hauptvergleich der beiden Stämme und der Auswirkungen der mütterlichen BCG-Narbenbildung auf die Ergebnisse des Säuglings durchgeführt, indem alle Kinder zensiert werden ersten Tag der Kampagne, um jegliche Wechselwirkung der Kampagne mit den BCG-Stämmen auszuschließen.

Als Sensitivitätsanalysen wird eine Analyse durchgeführt, bei der Todesfälle am selben Tag und Einweisungen (Ereignisse am Tag der BCG-Impfung) weggelassen werden. Eine Analyse der Hauptergebnisse ohne Neugeborene, die vor der Aufnahme auf der Intensivstation aufgenommen wurden, wird ebenfalls durchgeführt.

Alle Analysen werden insgesamt durchgeführt und nach mütterlichem BCG-Narbenstatus und Geschlecht stratifiziert.

Versuchsimpfungen:

Die BCG-Impfstoffe werden vom japanischen BCG-Labor (BCG-Japan) und vom Serum Institute of India (BCG-Russland) bezogen.

Ethische Überlegungen:

Die vorgeschlagene Studie wird Kinder randomisiert BCG-Stämmen zuordnen, die von UNICEF vertrieben und in Guinea-Bissau und dem Rest der Welt weit verbreitet sind. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass die Bereitstellung einer BCG-Impfung bei der Entlassung sicher und vorteilhaft ist. In allen Fällen wird eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission in Guinea-Bissau genehmigt, und die Zentrale Ethikkommission in Dänemark erteilte ihre konsultative Genehmigung. Ein lokaler klinischer Monitor wird ernannt, um die Studie zu beaufsichtigen.

Bedeutung für die öffentliche Gesundheit:

Weltweit werden jährlich mehr als 120 Millionen Säuglings-BCG-Impfungen durchgeführt. Aktuelle BCG-Impfstoffstämme sind aufgrund der Akkumulation genetischer Diversität und nicht standardisierter Produktionstechniken heterogen. Es gibt jedoch einen erheblichen Mangel an Daten, die die verschiedenen BCG-Stämme sowohl im Hinblick auf spezifische als auch auf unspezifische Wirkungen vergleichen.

Durch die Bereitstellung von Informationen zu BCG-Stämmen und Daten zur Bedeutung des mütterlichen Immun-Priming mit BCG wird die vorgeschlagene Studie wahrscheinlich einen wichtigen Beitrag zur zukünftigen BCG-Politik leisten. Erhebliche Verbesserungen beim Schutz vor TB und Verringerungen der Morbidität und Mortalität im frühen Leben werden wahrscheinlich zu geringen Kosten erreicht, wenn mehr Informationen über die Wirksamkeit der verschiedenen BCG-Stämme und die Bedeutung des mütterlichen Immun-Priming verfügbar gemacht werden.