Kokeilu kahden BCG-kannan vertaamiseksi (STRAIN III)

Tämä kaksivuotinen tulosarvioijan sokkoutettu RCT suoritetaan Simão Mendesin (HNSM) sairaalan synnytysosastolla Bissaun kaupungissa, Guinea-Bissaussa, jotta voidaan verrata BCG-Japan ja BCG-Russia 1:1 15 000 vauvan kuolleisuuden suhteen. sairastuvuus ja tapauskuolleisuusaste sairaalahoidon aikana.

Kokeessa tarkastellaan myös BCG-kantojen ja BCG-ihoreaktion ominaisuuksien välistä yhteyttä kuuden viikon (puhelimella kerätyt tiedot) sekä kahden ja kuuden kuukauden kuluttua (kohortin alaryhmän kotikäynneillä kerätyt tiedot).

HYPOTEESIT

Tarkoituksena on tutkia seuraavia hypoteeseja:

1. Verrattuna BCG-Venäjään, BCG-Japanin saaminen liittyy

   1. 16 prosentin vähennys kaikista aiheuttamistaan ​​kuolemista ja
   2. 10 % pienempi kuolleisuusaste sairaalahoidossa olevilla imeväisillä.
2. BCG-rokotettujen lasten kuolleisuus on pienempi, jos äidillä on BCG-arpi, verrattuna siihen, jos äidillä ei ole BCG-arpia.

MENETELMÄT Asetus: Bandim Health Project (BHP) suorittaa RCT:n läheisessä yhteistyössä HNSM:n äitiysosaston kanssa. BHP ylläpitää terveys- ja väestöseurantajärjestelmää (HDSS) Guinea-Bissaussa, joka kattaa noin. 100 000 ihmistä pääkaupunki Bissaun kuudella esikaupunkialueella. Omistautunut BHP-tiimi rekisteröi kaikki synnytykset ja rokotukset äitiysosastolla, jossa BHP on suorittanut sarjan RCT-tutkimuksia vuodesta 2002 lähtien tarkoituksenaan parantaa varhaiselämän terveystuloksia.

Osallistuminen: HNSM:n synnytysosastolla syntyneet ja osastolle rokotettaviksi lähetetyt vastasyntyneet voivat osallistua tutkimukseen.

Tutkimukseen kelvolliset äidit/huoltajat saavat suullisen tutkimusselityksen portugaliksi kreoliksi ja kirjallisen selvityksen portugaliksi. Edellyttäen, että suullinen suostumus saadaan, äiti/huoltaja allekirjoittaa kirjallisen suostumuslomakkeen; jos äiti tai huoltaja on lukutaidoton, voidaan antaa sormenjälki osallistumisen vahvistamiseksi. Perhe voi milloin tahansa pyytää lapsensa poistumaan oikeudenkäynnistä. Lapset, jotka eivät ole oikeutettuja osallistumaan tai joiden äiti/huoltaja kieltäytyy osallistumasta, rekisteröivät ja rokottavat tiimimme (tavallinen käytäntö). Tietoja äidin ja isän BCG-arpien tilasta, arven koosta, käsivarren keskiosan ympärysmittasta ja sosioekonomisista tekijöistä kerätään sisällyttämismenettelyn aikana.

Äidin, isän ja perheenjäsenten ja/tai samassa talossa asuvien henkilöiden puhelinyhteystiedot kirjataan mukaan. Kaikille osastolla oleville imeväisille annetaan BCG kotiutuksen yhteydessä.

Satunnaistaminen:

Tietoisen suostumuksen saatuaan äiti valitsee kirjekuoripinosta suljetun kirjekuoren, joka sisältää suljetun satunnaiserän, joka osoittaa jakamisen joko BCG-Japanille tai BCG-Russialle. Äiti, inkluusioavustaja ja rokottaja eivät näin ollen ole sokeutuneet interventiomäärärahoihin.

Rokotus: Vauva rokotetaan intradermaalisesti 0,05 ml:lla allokoitua BCG-kantaa vasemmassa ylähartialihaksessa, minkä jälkeen rokotetaan OPV:llä. OPV tarjotaan kansallisen rokotusohjelman kautta; jos OPV:stä on pulaa, tarjotaan vain BCG-rokotus.

Seuranta:

Kaikki avustajat, jotka arvioivat tuloksia alla kuvattujen seurantamenettelyjen aikana, sokennetaan satunnaisallokaatiolle.

Seuranta tapahtuu kolmen mekanismin kautta:

1. Kaikki ilmoittautuneet lapset, joiden puhelinnumero kirjattiin mukaan: Perhepuhelinhaastattelu 6 viikon ja 6 kuukauden kohdalla, jotta voidaan rekisteröidä konsultaatioiden päivämäärät ja tulokset, sairaalahoidot ja lapsen kuolema. Jos lapsi kuoli, äidiltä/huoltajalta kysytään lyhyesti oireista ja siitä, tapahtuiko kuolema kotona vai sairaalassa. Tietoja kerätään myös 6 viikon rokotusohjelman noudattamisesta, pikkulasten BCG-reaktiosta ja haittatapahtumista. Jos vauva ei ole vielä saanut 6 viikon rokotuksia, äitiä/huoltajaa muistutetaan, että vauvan on aika rokottaa.
2. BHP HDSS -vauvojen kohortti: kotikäynnit 2 ja 6 kuukauden iässä. Koska ehdotettu otoskoko on 15 000 vauvaa ja arviolta 15,5 % asuu HDSS-tutkimusalueella, tutkimukseen otetaan mukaan noin 2 300 lasta HDSS:stä. Näitä lapsia seuraa rutiinivalvontajärjestelmämme ja he saavat kaksi lisäkotikäyntiä 2 ja 6 kuukauden iässä. Käyntien yhteydessä kerätään tietoja kuolleisuudesta, sairastumisesta, BCG-arpien tilasta ja koosta, haittatapahtumista sekä äidin ja isän BCG-arpien tilasta (jos niitä ei kerätä sisällyttämisen yhteydessä).
3. Kaikki ilmoittautuneet imeväiset: Hakemusten ja konsultaatioiden rekisteröinti HNSM:n lastenosastolla.

BHP-tiimi dokumentoi lastenosastolla otetut, diagnoosit ja tulokset vuoden kaikkina päivinä. Vanhempien nimet ja puhelinnumerot rekisteröidään kaikkia ilmoittautumisia varten.

Otoskoko:

Ensisijainen tulos: BCGSTRAIN I -tutkimustietojen ja BCGSTRAIN II -tutkimustietojen (julkaisematon) perusteella kokonaiskuolleisuuden odotetaan olevan 1,1 % 6 viikon ikään mennessä. Ottaen huomioon, että Guinea-Bissaussa on suoritettu kaksi laajamittaista RCT-tutkimusta, joissa testattiin BCG-Japan vs. BCG-Russia, otoskoko, joka tarvitaan osoittamaan merkittävä ero kaikesta kuolleisuudesta BCG-Japanin ja BCG-Russia välillä, on laskettu perustuen BCGSTRAIN I:n, II:n ja kolmannen RCT:n sisältävän meta-analyysin ehdollisesta tehosta, kuten Roloff et ai. Jotta voidaan havaita 16 %:n lasku BCG-Japaniin liittyvässä kaikesta kuolleisuudesta kolmen RCT:n meta-analyysissä, jolloin odotettu heterogeenisyys kokeiden välillä on 0,002, ehdollinen potenssi 0,80 ja alfa 0,05, Kolmannessa kokeessa tarvitaan 148 lisätapahtumaa. Odotettavissa oleva kuolleisuusaste on 1,1 %, mikä vastaa 15 000 inkluusiootoksen kokoa, kun otetaan huomioon seurannan odotettu menetys noin. 10 %.

Aiempien kokemusten perusteella odotettavissa olevan 600 vauvan kuukausittaisen sisällyttämisprosentin odotetaan sisältävän vähintään 15 000 lasta, eli 7 500 kustakin BCG-kantaryhmästä, noin odotetun ajanjakson aikana. 2 vuotta sisällyttämistä koskeviin menettelyihin ja lisäksi 6 kuukautta seurantatoimenpiteisiin.

Analyysit:

Kuolleisuus- ja sairastuvuustiedot analysoidaan hoitoaikoina Cox-regressiomalleissa iän ollessa taustalla oleva aikamuuttuja. Sairaalatapausten ja BCG-kantojen välisiä kuolemantapauksia verrataan käyttämällä Fischerin tarkkaa testiä (2-puolinen). Jos tutkimusjakson aikana tapahtuu OPV- tai A-vitamiinilisäkampanja tai vastaavia kampanjoita, joilla on potentiaalisia immuunijärjestelmää stimuloivia vaikutuksia, näiden kahden kannan ja äidin BCG-arpeutumisen vaikutusten lasten tuloksiin päävertailu suoritetaan sensuroimalla kaikki lapset kampanjan ensimmäisenä päivänä sulkeaksesi pois kampanjan vuorovaikutuksen BCG-kantojen kanssa.

Herkkyysanalyyseinä tehdään analyysi, jossa saman päivän kuolemat ja otetut (BCG-rokotuspäivänä tapahtuvat tapahtumat) jätetään pois. Myös analyysi tärkeimmistä tuloksista, pois lukien vastasyntyneet, jotka on otettu tehohoitoon ennen sisällyttämistä, tehdään myös.

Kaikki analyysit tehdään yleisesti ja ositetaan äidin BCG-arpitilan ja sukupuolen mukaan.

Kokeilurokotteet:

BCG-rokotteet hankitaan Japanin BCG-laboratoriosta (BCG-Japan) ja Serum Institute of Indiasta (BCG-Venäjä).

Eettiset näkökohdat:

Ehdotetussa tutkimuksessa satunnaistetaan lapset BCG-kantoihin, joita UNICEF jakelee ja joita käytetään laajalti Guinea-Bissaussa ja muualla maailmassa. Aiemmat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että BCG-rokotteen antaminen kotiutuksen yhteydessä on turvallista ja hyödyllistä. Suullinen ja kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan kaikissa tapauksissa. Tutkimussuunnitelman hyväksyi Guinea-Bissaun eettinen komitea ja Tanskan eettinen keskuskomitea antoi neuvoa-antavan hyväksyntänsä. Paikallinen kliininen monitori nimetään valvomaan tutkimusta.

Kansanterveyden merkitys:

Maailmanlaajuisesti vauvojen BCG-rokotukset ylittävät 120 miljoonaa vuodessa. Nykyiset BCG-rokotekannat ovat heterogeenisiä johtuen geneettisen monimuotoisuuden kasautumisesta ja standardoimattomista tuotantotekniikoista. Silti on huomattava puute tiedoista, jotka vertailevat eri BCG-kantoja sekä spesifisten että epäspesifisten vaikutusten suhteen.

Tarjoamalla tietoa BCG-kannoista ja tietoa äidin BCG:llä tapahtuvan immuunivasteen tärkeydestä, ehdotettu tutkimus on todennäköisesti tärkeä panos tulevaisuuden BCG-politiikkoihin. Huomattavia parannuksia tuberkuloosilta suojaamisessa ja varhaisen elämän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemistä voidaan todennäköisesti saavuttaa alhaisin kustannuksin, jos saatavilla on enemmän tietoa eri BCG-kantojen tehokkuudesta ja äidin immuunivastuksen tärkeydestä.