Próba a BCG két törzsének összehasonlítására (STRAIN III)

Ezt a kétéves eredményértékelő által vakított RCT-t a Simão Mendes (HNSM) kórház szülészeti osztályán végzik Bissauban, Bissau-guineában, hogy a BCG-Japan és a BCG-Russia 1:1 arányban hasonlítsák össze 15 000 csecsemő halálozási arányát. a megbetegedések és a halálozási arány a kórházi felvétel során.

A vizsgálat a BCG-törzsek és a BCG bőrreakciók közötti összefüggést is megvizsgálja hat héttel (telefonon gyűjtött adatok), valamint két és hat hónap elteltével (a kohorsz egy alcsoportjának otthoni látogatásán gyűjtött adatok).

HIPOTÉZISEK

A cél a következő hipotézisek vizsgálata:

1. Összehasonlítva a BCG-Russia-val, a BCG-Japán fogadása összefüggésbe hozható

   1. a mindenféle halálozás 16%-os csökkenése és
   2. 10%-kal alacsonyabb halálozási arány a kórházi csecsemőknél.
2. A BCG-oltott gyermekek mortalitása alacsonyabb, ha az anyának BCG-hege van, mint ha az anyának nincs BCG-hege.

MÓDSZEREK Beállítás: Az RCT-t a Bandim Health Project (BHP) végzi, szoros együttműködésben a HNSM szülészeti osztályával. A BHP egészségügyi és demográfiai felügyeleti rendszert (HDSS) tart fenn Bissau-Guineában, amely kb. 100 000 ember a főváros Bissau hat külvárosában. Egy elkötelezett BHP-csapat minden születést és oltást regisztrál a szülészeti osztályon, ahol a BHP 2002 óta számos RCT-t végzett a korai életszakasz egészségügyi eredményeinek javítása érdekében.

Bevétel: A HNSM Szülészeten született újszülöttek és az osztályra oltásra utalt újszülöttek jogosultak a vizsgálatban való részvételre.

A vizsgálatban részt vevő anyák/gyámok a csecsemőktől kapnak egy szóbeli vizsgálati magyarázatot portugál kreol nyelven és egy írásbeli magyarázatot portugál nyelven. A szóbeli hozzájárulás beszerzése esetén az anya/gondviselő írásos beleegyező nyilatkozatot ír alá; ha az anya vagy a gyám írástudatlan, ujjlenyomat készíthető a részvétel megerősítésére. A család bármikor kérheti, hogy gyermeke hagyja el a tárgyalást. Azon csecsemőket, akik nem jogosultak a részvételre, vagy akiknek édesanyja/gondviselője megtagadja a részvételt, csapatunk regisztrálja és beoltatja (normál gyakorlat). A felvételi eljárás során információkat gyűjtenek az anyai és apai BCG heg állapotáról, a heg méretéről, a felkar középső kerületéről és a társadalmi-gazdasági tényezőkről.

Az anya, az apa és a családtagok és/vagy az egy házban élő személyek telefonos elérhetőségeit felvételkor rögzítjük. Az osztályon lévő összes csecsemő számára kibocsátáskor BCG-t biztosítanak.

Randomizálás:

A tájékozott beleegyezést követően az anya kiválaszt egy köteg borítékból egy zárt borítékot, amely egy lezárt randomizációs tételt tartalmaz, jelezve, hogy a BCG-Japan vagy a BCG-Russia-hoz való hozzárendelést. Az anya, az inklúziós asszisztens és az oltó így nem lesz vak a beavatkozási előirányzattól.

Vakcinázás: A csecsemőt intradermálisan 0,05 ml BCG törzzsel oltják be a bal felső deltoidban, majd OPV-vel vakcinázzák. Az OPV-t a Nemzeti Oltási Programon keresztül biztosítják; ha hiányzik az OPV, csak BCG oltást adnak.

Nyomon követés:

Minden asszisztens, aki értékeli az eredményeket az alábbiakban vázolt nyomon követési eljárások során, vak lesz a véletlenszerű elosztásra.

A nyomon követés három mechanizmuson keresztül történik:

1. Minden beiratkozott csecsemő, akinek telefonszáma a felvételkor rögzített: Családi telefonos interjú 6 hetes és 6 hónapos korban, hogy rögzítsék a konzultációk dátumait és eredményeit, a kórházi felvételeket és azt, hogy a gyermek meghalt-e. Ha a gyermek meghalt, az anyát/gondviselőt röviden megkérdezik a tünetekről és arról, hogy a halál otthon vagy kórházban történt-e. A 6 hetes oltási ütemterv betartásáról, a csecsemők BCG reakcióiról és a nemkívánatos eseményekről is információkat gyűjtenek. Ha a csecsemő még nem kapta meg a 6 hetes oltást, akkor az anyát/gondviselőt emlékeztetik, hogy ideje beoltani a csecsemőt.
2. BHP HDSS csecsemők csoportja: otthoni vizit 2 és 6 hónapos korban. A javasolt 15 000 csecsemős mintaszámmal és a becslések szerint 15,5%-kal a HDSS vizsgálati területen élnek, a vizsgálatba körülbelül 2300 gyermeket vonnak be a HDSS-ből. Ezeket a gyerekeket a rutin felügyeleti rendszerünk követi, és további két otthoni látogatáson vesznek részt 2 és 6 hónapos korukban. A látogatások során adatokat gyűjtenek a mortalitásról, a morbiditásról, a BCG heg állapotáról és méretéről, a nemkívánatos eseményekről, valamint az anyai és apai BCG heg állapotáról (ha a felvételkor nem gyűjtötték).
3. Minden beíratott csecsemő: A HNSM gyermekosztályon a felvételek és konzultációk regisztrációja.

A gyermekosztályon történt felvételeket, diagnózisokat és eredményeket a BHP csapata dokumentálja az év minden napján. A szülők neve és telefonszáma minden felvételnél regisztrálva van.

Minta nagysága:

Elsődleges eredmény: A BCGSTRAIN I vizsgálati adatok és a BCGSTRAIN II vizsgálati adatok (nem publikált) alapján 1,1%-os teljes halálozási arány várható 6 hetes életkorra. Tekintettel arra, hogy a BCG-Japan és a BCG-Russia között két nagyszabású RCT-t végeztek Bissau-Guineában, a BCG-Japan és a BCG-Russia közötti minden okból bekövetkezett halálozás szignifikáns különbségének kimutatásához szükséges mintanagyságot a számítások alapján számították ki. a BCGSTRAIN I., II. és egy harmadik RCT bevonásával végzett metaanalízis feltételes erejéről, amint azt Roloff et al. Annak érdekében, hogy a három RCT metaanalízisében kimutatható legyen a BCG-Japannal összefüggő minden ok miatti mortalitás 16%-os csökkenése a vizsgálatok közötti 0,002-es várható heterogenitás mellett 0,80-as feltételes hatvány és 0,05 alfa-érték mellett, egy további 148 eseményre van szükség a harmadik kísérletben. Az 1,1%-os várható halálozási rátánál ez 15 000 zárványos mintaméretnek felel meg, ha figyelembe vesszük a kb. 10%.

A korábbi tapasztalatok alapján várható havi 600 csecsemő bevonási rátával várhatóan legalább 15 000 gyermek, azaz 7500 minden BCG törzscsoportba kerülhet a várható kb. 2 év a felvételi eljárásokra és további 6 hónap a nyomon követési eljárásokra.

Elemzések:

A mortalitási és morbiditási adatokat kezelési szándékként elemezzük a Cox-regressziós modellekben, az életkort tekintve az alapul szolgáló időváltozónak. A BCG törzsek kórházi halálozási arányát Fischer egzakt tesztje (2-oldalas) segítségével hasonlítjuk össze. Abban az esetben, ha a vizsgálati időszak alatt OPV vagy A-vitamin-pótlási kampány vagy hasonló kampányok zajlanak, amelyek potenciálisan immunstimuláló hatással járnak, a két törzs és az anyai BCG hegesedés csecsemők kimenetelére gyakorolt ​​hatásának fő összehasonlítását úgy végzik el, hogy minden gyermeket cenzúráznak. a kampány első napján, hogy kizárja a kampány BCG törzsekkel való kölcsönhatását.

Érzékenységi elemzésként olyan elemzést végeznek, amelyből az aznapi halálozások és felvételek (a BCG-oltás napján bekövetkezett események) kimaradnak. A főbb eredmények elemzését is elvégzik, kivéve azokat az újszülötteket, akiket a befogadás előtt intenzív osztályon vettek fel.

Az összes elemzést átfogóan és az anyai BCG heg állapota és neme szerint rétegzik.

Próbaoltások:

A BCG vakcinákat a japán BCG laboratóriumtól (BCG-Japan) és a Serum Institute of India-tól (BCG-Russia) szerzik be.

Etikai megfontolások:

A javasolt tanulmány véletlenszerűen választja ki a gyermekeket az UNICEF által terjesztett és Bissau-Guineában és a világ többi részén széles körben használt BCG törzsekre. Korábbi vizsgálataink kimutatták, hogy a BCG oltás a hazabocsátáskor biztonságos és előnyös. Minden esetben szóbeli és írásbeli tájékozott beleegyezés szükséges. A vizsgálati protokollt a Bissau-Guineai Etikai Bizottság hagyta jóvá, a dániai Központi Etikai Bizottság pedig konzultatív jóváhagyását adta. A vizsgálat felügyeletére helyi klinikai monitort neveznek ki.

Közegészségügyi jelentősége:

A csecsemők éves BCG-oltása meghaladja a 120 milliót. A jelenlegi BCG vakcinatörzsek heterogének a genetikai sokféleség felhalmozódása és a nem szabványosított előállítási technikák miatt. Ennek ellenére jelentős hiányosságok állnak rendelkezésre a különböző BCG-törzsek összehasonlítására, mind a specifikus, mind a nem specifikus hatások tekintetében.

Azáltal, hogy a BCG-törzsekre vonatkozó információkat és adatokat szolgáltat az anyai immunrendszer BCG-vel történő beindításának fontosságáról, a javasolt tanulmány valószínűleg fontos hozzájárulás lesz a jövőbeli BCG-politikákhoz. A tbc elleni védelem jelentős javulását, valamint a korai életkori megbetegedések és mortalitások csökkentését valószínűleg alacsony költséggel érik el, ha több információ áll rendelkezésre a különböző BCG törzsek hatékonyságáról és az anyai immunrendszer felerősítésének fontosságáról.