Teste para comparar duas cepas de BCG (STRAIN III)

Este ECR cego para avaliadores de resultados de dois anos será conduzido na maternidade do hospital Simão Mendes (HNSM) na área urbana de Bissau, Guiné-Bissau para comparar BCG-Japão versus BCG-Rússia 1:1 em 15.000 bebês com relação à mortalidade, morbidade e taxa de letalidade durante a internação hospitalar.

O estudo também examinará a associação entre as cepas de BCG e as características de reação cutânea ao BCG em seis semanas (dados coletados por telefone) e em dois e seis meses (dados coletados em visitas domiciliares a um subgrupo da coorte).

HIPÓTESES

O objetivo é investigar as seguintes hipóteses:

1. Comparado com BCG-Rússia, receber BCG-Japão está associado a

   1. uma redução de 16% nas mortes por todas as causas e
   2. uma taxa de letalidade 10% menor para bebês hospitalizados.
2. As crianças vacinadas com BCG têm menor mortalidade se a mãe tiver uma cicatriz de BCG, quando comparada com se a mãe não tiver uma cicatriz de BCG.

MÉTODOS Ambiente: O ECR será realizado pelo Projeto de Saúde Bandim (BHP) em estreita colaboração com a Maternidade do HNSM. A BHP mantém um site do Sistema de Vigilância Sanitária e Demográfica (HDSS) na Guiné-Bissau, cobrindo aprox. 100.000 indivíduos em seis subúrbios da capital Bissau. Uma equipe dedicada da BHP registra todos os nascimentos e vacinas na Maternidade, onde a BHP realizou uma série de RCTs desde 2002, com o objetivo de melhorar os resultados de saúde no início da vida.

Inclusão: Recém-nascidos nascidos na Maternidade do HNSM e encaminhados para a enfermaria para vacinação são elegíveis para participar do estudo.

As mães/responsáveis ​​de bebês elegíveis para o estudo receberão uma explicação oral do estudo em crioulo português e uma explicação por escrito em português. Desde que seja obtido o consentimento oral, a mãe/responsável assina um termo de consentimento por escrito; se a mãe ou responsável for analfabeto, pode ser fornecida uma impressão digital para confirmar a participação. A família pode solicitar que seu filho abandone o julgamento a qualquer momento. Bebês que não forem elegíveis para participação ou cuja mãe/responsável recusar a participação serão registrados e vacinados por nossa equipe (prática padrão). Informações sobre o status da cicatriz BCG materna e paterna, tamanho da cicatriz, circunferência do braço e fatores socioeconômicos serão coletados durante o procedimento de inclusão.

No momento da inclusão, são registrados os contatos telefônicos da mãe, do pai e de familiares e/ou pessoas que moram na mesma casa. O BCG será fornecido na alta para todos os bebês na enfermaria.

Randomization:

Após o consentimento informado, a mãe seleciona, de uma pilha de envelopes, um envelope fechado que contém um lote de randomização lacrado indicando a alocação para BCG-Japão ou BCG-Rússia. A mãe, o assistente de inclusão e o vacinador não ficarão cegos para a alocação da intervenção.

Vacinação: O lactente é vacinado por via intradérmica com 0,05 ml da cepa BCG alocada no deltóide superior esquerdo, seguido de vacinação com OPV. A OPV é fornecida através do Programa Nacional de Vacinação; se a OPV estiver em falta, apenas a vacinação BCG será fornecida.

Acompanhamento:

Todos os assistentes que avaliam os resultados durante os procedimentos de acompanhamento descritos abaixo serão cegos para a alocação de randomização.

O acompanhamento ocorre por meio de três mecanismos:

1. Todos os bebês inscritos com um número de telefone registrado na inclusão: entrevista telefônica familiar às 6 semanas e 6 meses para registrar datas e resultados de consultas, internações hospitalares e se a criança morreu. Se a criança morreu, a mãe/responsável é questionada brevemente sobre os sintomas e se a morte ocorreu em casa ou em um hospital. Também são coletadas informações sobre a adesão ao esquema de vacinação de 6 semanas, estado de reação infantil ao BCG e eventos adversos. Se a criança ainda não tiver recebido as vacinas de 6 semanas, a mãe/responsável será lembrada de que é hora de a criança ser vacinada.
2. Coorte de bebês BHP HDSS: visitas domiciliares aos 2 e 6 meses de idade. Com o tamanho de amostra proposto de 15.000 bebês e uma estimativa de 15,5% residindo na área de estudo do HDSS, o estudo incluirá aproximadamente 2.300 crianças do HDSS. Essas crianças serão acompanhadas por nosso sistema de vigilância de rotina e receberão duas visitas domiciliares adicionais aos 2 e 6 meses de idade. Nas visitas, são coletados dados sobre mortalidade, morbidade, status e tamanho da cicatriz de BCG, eventos adversos e status de cicatriz de BCG materna e paterna (se não forem coletados na inclusão).
3. Todos os lactentes matriculados: Registro de internações e consultas na enfermaria de pediatria do HNSM.

Admissões, diagnósticos e resultados na enfermaria pediátrica são documentados por uma equipe do BHP todos os dias do ano. Os nomes dos pais e números de telefone são registrados para todas as admissões.

Tamanho da amostra:

Desfecho primário: Com base nos dados do estudo BCGSTRAIN I e nos dados do estudo BCGSTRAIN II (não publicados), é esperada uma taxa de mortalidade geral de 1,1% às 6 semanas de idade. Dado que dois RCTs de grande escala testando BCG-Japão vs. BCG-Rússia foram conduzidos na Guiné-Bissau, o tamanho da amostra necessário para demonstrar uma diferença significativa na mortalidade por todas as causas entre BCG-Japão e BCG-Rússia foi calculado com base sobre o poder condicional de uma meta-análise envolvendo BCGSTRAIN I, II e um terceiro RCT, conforme detalhado por Roloff et al. Para detectar uma redução de 16% na mortalidade por todas as causas associada ao BCG-Japão na meta-análise dos três ECRs, com uma heterogeneidade esperada de 0,002 entre os ensaios, um poder condicional de 0,80 e um alfa de 0,05, um são necessários 148 eventos adicionais na terceira tentativa. Com uma taxa de mortalidade esperada de 1,1%, isso corresponde a um tamanho de amostra de 15.000 inclusões quando se considera uma perda esperada de acompanhamento de aprox. 10%.

Com uma taxa de inclusão mensal esperada de 600 bebês com base em experiências anteriores, espera-se que pelo menos 15.000 crianças, ou seja, 7.500 em cada grupo de cepas de BCG, possam ser incluídas durante um período esperado de aprox. 2 anos para procedimentos de inclusão e mais 6 meses para procedimentos de acompanhamento.

Análises:

Os dados de mortalidade e morbidade serão analisados ​​como intenção de tratar em modelos de regressão de Cox com idade como variável de tempo subjacente. As taxas de letalidade intra-hospitalar entre as cepas de BCG serão comparadas usando o teste exato de Fischer (2 lados). Caso ocorra uma campanha de suplementação de OPV ou vitamina A ou campanhas semelhantes com potenciais efeitos estimuladores imunológicos durante o período do estudo, a comparação principal das duas cepas e dos efeitos da cicatrização materna de BCG nos resultados infantis será realizada censurando todas as crianças no primeiro dia da campanha, para excluir qualquer interação da campanha com as cepas de BCG.

Como análises de sensibilidade, será realizada uma análise em que as mortes e internações no mesmo dia (eventos ocorridos no dia da vacinação com BCG) são omitidas. Também será realizada uma análise dos principais desfechos excluindo neonatos que foram internados em terapia intensiva antes da inclusão.

Todas as análises serão conduzidas globalmente e estratificadas por status de cicatriz de BCG materna e sexo.

Vacinas experimentais:

As vacinas BCG serão adquiridas do laboratório Japan BCG (BCG-Japão) e do Serum Institute of India (BCG-Rússia).

Considerações éticas:

O estudo proposto irá randomizar crianças para cepas de BCG que são distribuídas pela UNICEF e amplamente utilizadas na Guiné-Bissau e no resto do mundo. Nossos estudos anteriores mostraram que fornecer a vacinação BCG na alta é seguro e benéfico. O consentimento informado oral e por escrito será obtido em todos os casos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Guiné-Bissau e o Comitê de Ética Central da Dinamarca deu sua aprovação consultiva. Um monitor clínico local será nomeado para supervisionar o estudo.

Importância para a saúde pública:

As vacinações infantis anuais com BCG excedem 120 milhões. As cepas atuais da vacina BCG são heterogêneas devido ao acúmulo de diversidade genética e técnicas de produção não padronizadas. No entanto, há uma falta substancial de dados comparando as várias cepas de BCG em termos de efeitos específicos e não específicos.

Ao fornecer informações sobre cepas de BCG e dados sobre a importância do priming imunológico materno com BCG, o estudo proposto provavelmente será uma contribuição importante para futuras políticas de BCG. Melhorias substanciais na proteção contra a tuberculose e reduções na morbidade e mortalidade no início da vida provavelmente serão alcançadas a baixo custo, se mais informações sobre a eficácia das diferentes cepas de BCG e a importância do priming imunológico materno forem disponibilizadas.