新たに診断された中枢神経系原発リンパ腫患者に対するメトトレキサートおよびテモゾロミドとのイブルチニブ
新たに診断された中枢神経系原発リンパ腫患者におけるメトトレキサート、イブルチニブ、およびテモゾロミドの併用療法（MIT レジメン）の第 II 相試験
調査の概要
詳細な説明
原発性中枢神経系リンパ腫 (PCNSL) は、まれで攻撃的な節外性非ホジキン リンパ腫です。 ほとんどの単群または無作為化試験で報告されている PCNSL の寛解導入療法には、高用量メトトレキサート (HD-MTX) ベースの治療、テモゾロミド、シタラビンおよび抗 CD20 抗体リツキシマブの併用または非併用が含まれます。 より良い組み合わせは未定義のままです。 治療はかなりの罹患率と疾患の再発を伴い、5 年生存率は約 40% です。
BTK 阻害剤イブルチニブは、再発性または難治性の PCNSL 患者で抗腫瘍活性を示しています。 ただし、CNS リンパ腫における単剤イブルチニブに対する腫瘍反応は、多くの場合、不完全または一過性です。 細胞毒性薬と組み合わせたイブルチニブの有効性と安全性は、発見する価値があります。 Grommes らは、メトトレキサートおよびリツキシマブと組み合わせたイブルチニブが安全であることを示し、再発/難治性 CNS リンパ腫において有望な活性を示しています。 単剤イブルチニブを用いた彼らの以前の研究と比較して、r/r PCNSL の X 線写真による反応は、イブルチニブ/HD-MTX/リツキシマブ併用レジメンの方が高く、PFS は併用療法の方が長かった。 この研究は、化学療法と組み合わせたイブルチニブがイブルチニブ単剤よりも優れており、再発PCNSLにおけるイブルチニブの一過性効果を克服することを示しています。 ただし、Grommes の研究結果、特に PCNSL と SCNSL の両方を含む異質な患者集団の解釈にはいくつかの制限があります。 ごく最近、PCNSL におけるリツキシマブの役割が明らかになりました。 HOVON 105/ALLG NHL 24 研究では、メトトレキサート ベースのレジメンにリツキシマブを追加しても、臨床転帰に有意な利益は示されませんでした。 したがって、新たに診断されたPCNSL患者におけるメトトレキサートおよびテモゾロミド（MITレジメン）と組み合わせたイブルチニブの活性と安全性を評価することを目的として、この研究を開始します。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Guangdong
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Guandong、Guangdong、中国、510515
- 募集
- Department of Hematology Nanfang Hospital, The Southern Medical University
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コンタクト：
- Ru Feng, M.D
- 電話番号：+86 13725119762
- メール：ruth1626@hotmail.com
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Guangzhou、Guangdong、中国、510060
- 募集
- Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center
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主任研究者：
- Huiqiang Huang
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コンタクト：
- Huiqiang Huang
- 電話番号：+86 020 87343350
- メール：huanghq@sysucc.org.cn
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副調査官：
- Xiaoxiao Wang
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Guangzhou、Guangdong、中国
- 募集
- Guangdong 999 Brain Hospital
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コンタクト：
- Linbo Cai
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 研究に同意した日の年齢が18歳から70歳の男女。
- 組織学的に記録された PCNSL
- -ECOGパフォーマンスステータス≤2。
- 3か月以上の平均余命（研究者の意見による）。
以下によって示される適切な骨髄および臓器機能：
- -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10^9/L
- -血小板≧75 x 10 ^ 9 / Lであり、試験登録前の過去14日以内に血小板輸血を受けていない
- -ヘモグロビン（Hgb）が8 g / dL以上で、研究登録前の過去14日以内に赤血球（RBC）輸血がない
- -国際正規化比（INR）≤1.5およびPTT（aPTT）≤通常の上限の1.5倍
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の3倍以下
- 血清ビリルビンが正常上限の 1.5 倍以下。または総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍以下であり、直接ビリルビンが正常範囲内である 十分に文書化されたギルバート症候群の患者
- -血清クレアチニン≤正常上限の2倍
- リパーゼ ≤ 1.5 x 正常上限
出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、性的に活発な場合は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセント フォームへの署名と、研究治療の最後の投与後 30 日 (WOCBP の場合) および 90 日 (男性の場合) の間の期間に適用されます。 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産の可能性がある、すなわち妊娠可能であると見なされます。 永久滅菌法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれますが、これらに限定されません。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく連続して 12 か月間月経がない状態と定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが高いことを使用して、閉経後の状態を確認することができます。
- 治験責任医師または指定された関係者は、非常に効果的な避妊を達成する方法を患者に助言するように求められます (失敗率 1% 未満)。 子宮内避妊器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナーおよび性的禁欲
- 女性パートナーが永久に不妊でない限り、男性患者はコンドームを使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性被験者は、研究登録時に血漿妊娠検査が陰性でなければなりません
- -MRI / CTスキャンに耐えられる必要があります
- 腰椎穿刺および/またはオマヤタップに耐えられる必要があります
- 相関研究のために、最初または最新の組織診断から最大 20 枚の非染色ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) スライドを提出可能
除外基準:
この研究に適格な患者は、次の基準のいずれも満たしてはなりません。
•積極的な治療を必要とする進行性の同時悪性腫瘍
除外される病状:
- -制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全などの臨床的に重要な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会>クラス2）、不安定狭心症、またはスクリーニングから6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨークによって定義されたクラス3または4の心疾患心臓関連機能分類
- 最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない高血圧 (研究者の評価による)
- -患者はグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良の糖尿病、またはグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良のステロイド誘発性糖尿病を患っている
- -患者は、制御されていないアクティブな全身感染症（> CTCAEグレード2）を有することが知られており、治験薬の初回投与の14日以内に完了した静脈内抗感染症治療を必要とする最近の感染症
- -脳血管障害、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療開始前の3か月以内
- 治癒しない傷、潰瘍または骨折
- 既知の出血素因（例，フォン・ヴィレブランズ病）または血友病
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の感染歴、またはC型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）による感染の活動期 血清学的検査によって決定された、または制御されていないアクティブな全身感染
- -患者は、治験開始の2週間前までに大規模な全身手術を受けたか、そのような手術の副作用から回復していないか、治験薬の初回投与から2週間以内に手術を受ける予定の患者
- カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃または小腸の切除、完全な腸閉塞などの胃腸機能に重大な影響を与える疾患
- -生命を脅かす病気、管理されていない真性糖尿病（DM）を含む病状、管理されていない高血圧または臓器系の機能不全で、研究者の意見では、被験者の安全を損なうか、研究結果を過度のリスクにさらす可能性があります
- 授乳中または妊娠中
以前の治療法および投薬を除外:
- -ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の同時使用（治験薬を開始する7日前に中止する必要があります）
- -強力なシトクロムP450（CYP）3A4 / 5阻害剤と誘導剤の同時使用（治験薬を開始する2週間前に中止する必要があります）
- 酵素誘導性抗てんかん薬（EIAED）は、治験薬を開始する2週間前に中止し、非EIAEDに切り替える必要があります）
- -患者は毎日4mg以上のデキサメタゾンまたは同等物を必要とします
- -患者は、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、およびその他のそのような薬物を含む全身免疫抑制療法、または> 5 mg /日またはプレドニゾンまたは同等の慢性投与を使用しています。 -参加者は、治験薬の初回投与の少なくとも28日前に免疫抑制療法を中止する必要があります
- -同時全身免疫抑制療法（例、シクロスポリンA、タクロリムスなど、またはプレドニゾンの5 mg /日を超える慢性投与） 治験薬の初回投与から28日以内
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メトトレキサート、イブルチニブ、およびテモゾロミド（MITレジメン）
メトトレキサートは各 28 日サイクルの 1 日目に投与されます。イブルチニブは各 28 日サイクルの 1～28 日目に投与されます。テモゾロミドは、各 28 日サイクルの 1～5 日目に投与されます。
メトトレキサートとテモゾロミドは最大 4 サイクル投与されます。イブルチニブは、疾患の進行、耐えられない毒性、または死亡するまで継続されます。
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3.5g/m2 の静脈内メトトレキサート (標準水分補給/ロイコボリン サポート) は、すべてのサイクルの 1 日目に最大 4 サイクルにわたって投与されます。
他の名前：
経口イブルチニブは、1 日 560 mg の用量で投与され、メトトレキサートとテモゾロミドの完了後も毎日継続されます。
他の名前：
経口テモゾロミドは、1 日目から 5 日目まで 4 サイクルごとに 150mg/m2 を 4 サイクルまで投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全体的な反応 (完全な反応 + 部分的な反応)，調査官の評価
時間枠：24ヶ月まで
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International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) の 2005 Response Criteria による、完全奏効 (CR)、未確認の完全奏効 (CRu)、および部分奏効 (PR) を含む全奏効率 (ORR)
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24ヶ月まで
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イブルチニブ/MTX/テモゾロミド併用療法の毒性プロファイル
時間枠：24ヶ月まで
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MITの少なくとも1回の投与を受けたすべての被験者が安全性分析に含まれます。
有害事象は、NCI-CTCAE バージョン 5.0 に従って治験責任医師によって評価されます。
治療に起因する有害事象（TEAE）は、主要なシステム臓器クラスと優先用語に従って要約され、表にまとめられます。
身体検査、安全検査室のパラメーター、バイタルサインなどを含む有害事象（AE）の種類、発生率、重症度、および深刻度が分析されます。
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24ヶ月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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完全奏効（CR）率
時間枠：24ヶ月まで
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CR 率は、International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) の 2005 Response Criteria に基づいて、完全寛解 (CR)/未確認完全 (CRu) を達成した患者の割合として定義されます。
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24ヶ月まで
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奏功期間（DOR）
時間枠：24ヶ月まで
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反応期間は、CRまたはPRが最初に発生した日から、最初に文書化されたPDまたは何らかの原因による死亡の日までの時間として定義されます。
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24ヶ月まで
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：1年と2年
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1 年および 2 年 PFS 率。疾患の進行は、International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG) の 2005 Response Criteria に基づいています。
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1年と2年
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全生存期間 (OS)
時間枠：1年と2年
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1 年および 2 年の OS レート。
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1年と2年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NGS による腫瘍変異プロファイルの説明
時間枠：24ヶ月まで
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腫瘍組織および CSF からの DNA は、次世代シーケンシング (NGS) によってシーケンシングされます。NGS によって PNCSL 関連のバリアントと遺伝子発現の変化を特定します。
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24ヶ月まで
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PCNSL患者における予後と遺伝子変異の関係
時間枠：24ヶ月まで
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治療反応、次世代シーケンシングを使用した変異解析、および PCNSL サンプルにおける異常な遺伝子発現の特徴付けと相関します。
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24ヶ月まで
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Huiqiang Huang, professor、Sun Yat-sen University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- MIT
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