- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04514393
Ibrutinib con metotrexato e temozolomide per pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale di nuova diagnosi
Studio di fase II sul trattamento combinato di metotrexato, ibrutinib e temozolomide (regime MIT) in pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale di nuova diagnosi
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) è un linfoma non-Hodgkin extranodale raro e aggressivo. Il trattamento di induzione del PCNSL nella maggior parte degli studi a braccio singolo o randomizzati comprende la terapia a base di metotrexato ad alte dosi (HD-MTX), temozolomide, con o senza citarabina e l'anticorpo anti-CD20 rituximab. Una combinazione migliore rimane indefinita. Il trattamento è associato a una considerevole morbilità e recidive della malattia con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 40%.
L'inibitore BTK ibrutinib ha mostrato attività antitumorale in pazienti con PCNSL ricorrente o refrattario. Tuttavia, le risposte del tumore all'ibrutinib in monoterapia nel linfoma del SNC sono spesso incomplete o transitorie. Vale la pena scoprire l'efficacia e la sicurezza di ibrutinib in combinazione con agenti citotossici. Grommes et al. hanno dimostrato che ibrutinib in combinazione con metotrexato e rituximab sono sicuri e mostrano un'attività promettente nel linfoma del SNC ricorrente/refrattario. Rispetto al loro studio precedente con ibrutinib come agente singolo, la risposta radiografica di r/r PCNSL era più alta con il regime di combinazione ibrutinib/HD-MTX/rituximab e la PFS era più lunga con la terapia di combinazione. Lo studio ha dimostrato che ibrutinib combinato con la chemioterapia era superiore a ibrutinib in monoterapia e superava l'effetto transitorio di ibrutinib nel PCNSL recidivante. Tuttavia, ci sono alcune limitazioni nell'interpretazione dei risultati dello studio di Grommes, in particolare la popolazione eterogenea di pazienti con inclusione sia di PCNSL che di SCNSL. Più recentemente, il ruolo del rituximab nel PCNSL è diventato chiaro. Nello studio HOVON 105/ALLG NHL 24, l'aggiunta di rituximab a un regime a base di metotrexato non ha dimostrato un beneficio significativo sull'esito clinico. Iniziamo quindi questo studio con l'obiettivo di valutare l'attività e la sicurezza di ibrutinib in combinazione con metotrexato e temozolomide (regime MIT) in pazienti con PCNSL di nuova diagnosi.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Guangdong
-
Guandong, Guangdong, Cina, 510515
- Reclutamento
- Department of Hematology Nanfang Hospital, The Southern Medical University
-
Contatto:
- Ru Feng, M.D
- Numero di telefono: +86 13725119762
- Email: ruth1626@hotmail.com
-
Guangzhou, Guangdong, Cina, 510060
- Reclutamento
- Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center
-
Investigatore principale:
- Huiqiang Huang
-
Contatto:
- Huiqiang Huang
- Numero di telefono: +86 020 87343350
- Email: huanghq@sysucc.org.cn
-
Sub-investigatore:
- Xiaoxiao Wang
-
Guangzhou, Guangdong, Cina
- Reclutamento
- Guangdong 999 Brain Hospital
-
Contatto:
- Linbo Cai
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Uomini e donne di età compresa tra 18 e 70 anni il giorno del consenso allo studio.
- PCNSL istologicamente documentato
- Performance status ECOG ≤ 2.
- Aspettativa di vita > 3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore).
Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi mostrata da:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
- Piastrine ≥ 75 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni prima della registrazione allo studio
- Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 14 giorni prima della registrazione allo studio
- Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
- Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma
- Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
- Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma
- Lipasi ≤ 1,5 x limite superiore della norma
Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Ciò vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 30 giorni (per WOCBP) e 90 giorni (per gli uomini) dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva.
- Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale
- L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza al plasma negativo al momento dell'ingresso nello studio
- Deve essere in grado di tollerare scansioni MRI/TC
- Deve essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya
- In grado di inviare fino a 20 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dalla diagnosi tissutale iniziale o più recente per studi correlati
Criteri di esclusione:
I pazienti eleggibili per questo studio NON DEVONO SODDISFARE NESSUNO dei seguenti criteri:
• Tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva
Condizioni mediche escluse:
- Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association > Classe 2), angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 o 4 come definita dal New York Classificazione funzionale delle associazioni cardiache
- Ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo la valutazione degli investigatori)
- Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8% o un diabete mellito indotto da steroidi scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8%
- - Il paziente è noto per avere un'infezione sistemica attiva non controllata (> grado CTCAE 2) e un'infezione recente che richiede un trattamento anti-infettivo per via endovenosa che è stato completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
- Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
- Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
- Diatesi emorragica nota (p. es., malattia di von Willebrands) o emofilia
- Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o stadio attivo di infezione da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) come determinato da test sierologici, o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata
- Paziente sottoposto a chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico o che prevede di sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
- Incapace di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o completa ostruzione intestinale
- Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica incluso diabete mellito (DM) non controllato, ipertensione incontrollata o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza dei soggetti o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
- Allattamento o gravidanza
Terapie e farmaci pregressi esclusi:
- Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K (è necessario interrompere 7 giorni prima di iniziare il farmaco di prova)
- Uso concomitante di un forte inibitore e induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (è necessario interrompere 2 settimane prima di iniziare il farmaco sperimentale)
- I farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) devono essere sospesi e passati a un non-EIAED 2 settimane prima di iniziare il farmaco di prova)
- Il paziente richiede più di 4 mg di desametasone al giorno o equivalente
- Il paziente sta utilizzando una terapia immunosoppressiva sistemica, tra cui ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e altri farmaci simili, o somministrazione cronica di > 5 mg/die o prednisone o equivalente. I partecipanti devono essere fuori dalla terapia immunosoppressiva per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
- Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (p. es., ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di > 5 mg/die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: metotrexato, ibrutinib e temozolomide (regime MIT)
Il metotrexato verrà somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni; l'ibrutinib verrà somministrato dal giorno 1 al 28 di ogni ciclo di 28 giorni; La temozolomide verrà somministrata il giorno 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni.
Il metotrexato e il temozolomide vengono somministrati per un massimo di 4 cicli; Ibrutinib viene continuato fino a progressione della malattia, tossicità intollerabile o morte.
|
Il metotrexato per via endovenosa a 3,5 g/m2 (supporto standard di idratazione/leucovorin) verrà somministrato il giorno 1 di tutti i cicli, per un massimo di 4 cicli.
Altri nomi:
L'ibrutinib orale verrà somministrato alla dose di 560 mg al giorno e verrà continuato quotidianamente dopo il completamento del metotrexato e della temozolomide. L'ibrutinib viene continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità intollerabile o alla morte.
Altri nomi:
La temozolomide orale verrà somministrata a 150 mg/m2 dal giorno 1 al giorno 5 ogni 4 di tutti i cicli, per un massimo di 4 cicli.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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la risposta complessiva (risposta completa + risposta parziale) , Valutata dallo sperimentatore
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Il tasso di risposta globale (ORR) comprendente risposta completa (CR), risposta completa non confermata (CRu) e risposta parziale (PR) secondo i criteri di risposta 2005 dell'International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)
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fino a 24 mesi
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il profilo di tossicità della terapia di combinazione ibrutinib/MTX/temozolomide
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di MIT saranno inclusi nell'analisi di sicurezza.
Gli eventi avversi saranno classificati dallo sperimentatore secondo la versione 5.0 dell'NCI-CTCAE.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) saranno riassunti e tabulati in base alla classificazione primaria per sistemi e organi e al termine preferito.
Verranno analizzati il tipo, l'incidenza, la gravità e la gravità degli eventi avversi (AE), inclusi l'esame fisico, i parametri di laboratorio di sicurezza, i segni vitali e così via.
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fino a 24 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta completa (CR).
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Il tasso di CR è definito come la percentuale di pazienti che raggiungono la remissione completa (CR)/completa non confermata (CRu) sulla base dei criteri di risposta del 2005 dell'International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG).
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fino a 24 mesi
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Durata della risposta (DOR)
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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La durata della risposta è definita come il tempo dalla data della prima occorrenza di CR o PR alla data della prima PD documentata o decesso per qualsiasi causa.
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fino a 24 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 1 anno e 2 anni
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Tasso di PFS a 1 e 2 anni. La progressione della malattia era basata sui criteri di risposta del 2005 dell'International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)
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1 anno e 2 anni
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sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 1 anno e 2 anni
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Tassi di sistema operativo a 1 e 2 anni.
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1 anno e 2 anni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Descrivere il profilo di mutazione tumorale mediante NGS
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Il DNA del tessuto tumorale e del CSF sarà sequenziato mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS). Identificare le varianti correlate al PNCSL e le alterazioni dell'espressione genica mediante NGS.
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fino a 24 mesi
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Relazione tra prognosi e mutazione genica nei pazienti con PCNSL
Lasso di tempo: fino a 24 mesi
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Sarà correlato con la risposta al trattamento, l'analisi mutazionale utilizzando il sequenziamento di nuova generazione e la caratterizzazione dell'espressione genica aberrante nei campioni di PCNSL
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fino a 24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Huiqiang Huang, professor, Sun Yat-sen University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Disturbi immunoproliferativi
- Linfoma
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti Antineoplastici, Alchilanti
- Agenti Alchilanti
- Agenti dermatologici
- Agenti di controllo riproduttivo
- Agenti abortivi, non steroidei
- Agenti abortivi
- Antagonisti dell'acido folico
- Temozolomide
- Metotrexato
Altri numeri di identificazione dello studio
- MIT
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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