Ibrutinibe com metotrexato e temozolomida para pacientes com linfoma primário do SNC diagnosticado recentemente

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres com idade entre 18 e 70 anos no dia do consentimento para o estudo.
• PCNSL documentado histologicamente
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
• Expectativa de vida > 3 meses (na opinião do investigador).

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos demonstrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias antes do registro no estudo
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 14 dias antes do registro no estudo
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
  • Creatinina sérica ≤ 2 vezes o limite superior do normal
  • Lipase ≤ 1,5 x limite superior do normal

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e 30 dias (para WOCBP) e 90 dias (para homens) após a última administração do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

  • Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por ex. dispositivo intrauterino (DIU), sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual
  • O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de plasma negativo no momento da entrada no estudo
• Deve ser capaz de tolerar exames de ressonância magnética / tomografia computadorizada
• Deve ser capaz de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya
• Capaz de enviar até 20 lâminas não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) do diagnóstico de tecido inicial ou mais recente para estudos correlativos

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo NÃO DEVEM ATENDER NENHUM dos seguintes critérios:

• Malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa

Condições médicas excluídas:

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association > Classe 2), angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pelo New York Heart Association Classificação Funcional da Associação Cardíaca
• Hipertensão não controlada apesar do tratamento médico ideal (por avaliação dos investigadores)
• O paciente tem diabetes melito mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8% ou diabetes melito induzido por esteroides mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8%
• Sabe-se que o paciente tem uma infecção sistêmica ativa descontrolada (>CTCAE grau 2) e infecção recente que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrands) ou hemofilia
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou estágio ativo da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado por testes sorológicos, ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada
• Paciente submetido a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes do início do tratamento experimental ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia, ou que planeja fazer cirurgia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica, incluindo diabetes mellitus (DM) não controlada, hipertensão não controlada ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança dos sujeitos ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Lactantes ou grávidas

Excluídos Terapias e medicamentos anteriores:

• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K (precisa ser interrompido 7 dias antes de iniciar o medicamento experimental)
• Uso concomitante de um inibidor forte do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 e indutores (precisa ser interrompido 2 semanas antes de iniciar o medicamento experimental)
• Drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas (EIAED) precisam ser descontinuadas e substituídas por uma não-EIAED 2 semanas antes do início da droga experimental)
• O paciente requer mais de 4 mg de dexametasona diariamente ou o equivalente
• O paciente está usando terapia imunossupressora sistêmica, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e outros medicamentos, ou administração crônica de > 5 mg/dia ou prednisona ou equivalente. Os participantes devem estar fora da terapia imunossupressora por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou administração crônica de > 5 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo