Ibrutinib con metotrexato y temozolomida para pacientes con linfoma primario del SNC recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres que tengan entre 18 y 70 años de edad al día de dar su consentimiento para el estudio.
• LPSNC documentado histológicamente
• Estado funcional ECOG ≤ 2.
• Esperanza de vida > 3 meses (a juicio del investigador).

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días antes del registro en el estudio
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 14 días antes del registro en el estudio
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 y PTT (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado
  • Creatinina sérica ≤ 2 veces el límite superior de lo normal
  • Lipasa ≤ 1,5 x límite superior de lo normal

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 30 días (para WOCBP) y 90 días (para hombres) después de la última administración del tratamiento del estudio. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.

  • Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), p. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual
  • Se requiere el uso de condones por parte de los pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en plasma negativa al ingresar al estudio
• Debe ser capaz de tolerar resonancias magnéticas / tomografías computarizadas
• Debe ser capaz de tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya
• Capaz de enviar hasta 20 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir desde el diagnóstico tisular inicial o más reciente para estudios correlativos

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio NO DEBEN CUMPLIR NINGUNO de los siguientes criterios:

• Neoplasia maligna concurrente activa que requiere terapia activa

Condiciones médicas excluidas:

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva (clase 2 de la New York Heart Association), angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la New York Heart Association. Clasificación funcional de la Asociación del corazón
• Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo (según la evaluación de los investigadores)
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada con hemoglobina glicosilada > 8 % o diabetes mellitus inducida por esteroides mal controlada con hemoglobina glicosilada > 8 %
• Se sabe que el paciente tiene una infección sistémica activa no controlada (>CTCAE grado 2) e infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrands) o hemofilia
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o etapa activa de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) según lo determinen las pruebas serológicas, o cualquier infección sistémica activa no controlada
• El paciente se sometió a una cirugía sistémica mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía, o que planea someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o intestino delgado u obstrucción intestinal completa
• Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica, incluida la diabetes mellitus no controlada (DM), la hipertensión no controlada o la disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad de los sujetos o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Lactando o embarazada

Excluidas Terapias y medicamentos anteriores:

• Uso simultáneo de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (debe suspenderse 7 días antes de comenzar con el fármaco de prueba)
• Uso simultáneo de un potente inhibidor e inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (debe suspenderse 2 semanas antes de comenzar con el fármaco de prueba)
• Los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) deben suspenderse y cambiarse a un no EIAED 2 semanas antes de comenzar con el fármaco de prueba)
• El paciente requiere más de 4 mg de dexametasona al día o el equivalente
• El paciente está usando terapia inmunosupresora sistémica, incluyendo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus y otros medicamentos similares, o administración crónica de > 5 mg/día o prednisona o equivalente. Los participantes deben estar fuera de la terapia inmunosupresora durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica de > 5 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio