Ibrutynib z metotreksatem i temozolomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym pierwotnym chłoniakiem OUN

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety, którzy w dniu wyrażenia zgody na badanie mają od 18 do 70 lat.
• Histologicznie udokumentowany PCNSL
• Stan sprawności ECOG ≤ 2.
• Przewidywana długość życia > 3 miesiące (w opinii badacza).

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów objawiająca się:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni przed rejestracją do badania
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 14 dni przed rejestracją do badania
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i PTT (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy
  • Lipaza ≤ 1,5 x górna granica normy

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody a 30 dniami (w przypadku WOCBP) i 90 dniami (w przypadku mężczyzn) po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej.

  • Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną antykoncepcję (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1%), np. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii i abstynencja seksualna
  • Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania
• Musi być w stanie tolerować skany MRI / CT
• Musi być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya
• Możliwość przesłania do 20 niebarwionych preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) z początkowej lub ostatniej diagnozy tkanki do badań korelacyjnych

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania NIE SPEŁNIAJĄ ŻADNYCH z poniższych kryteriów:

• Aktywny współistniejący nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia

Wykluczone schorzenia:

• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne > klasa 2), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z definicją nowojorskiego Klasyfikacja funkcjonalna stowarzyszenia serca
• Niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego postępowania medycznego (według oceny badaczy)
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8% lub źle kontrolowaną cukrzycę wywołaną przez steroidy ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8%
• Wiadomo, że u pacjenta występuje niekontrolowane, czynne zakażenie ogólnoustrojowe (stopień > 2 wg CTCAE) oraz niedawne zakażenie wymagające dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, które zostało zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywne stadium zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) stwierdzone za pomocą testów serologicznych lub jakiekolwiek niekontrolowane czynne zakażenie ogólnoustrojowe
• Pacjent przeszedł poważną operację ogólnoustrojową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiał ze skutków ubocznych takiej operacji lub planuje operację w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy, w tym niekontrolowana cukrzyca (DM), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestników lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Karmiących lub w ciąży

Wykluczone poprzednie terapie i leki:

• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K (należy przerwać 7 dni przed rozpoczęciem stosowania leku próbnego)
• Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora i induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (należy przerwać na 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku)
• Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) należy odstawić i zmienić na inne niż EIAED na 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania leku próbnego)
• Pacjent wymaga więcej niż 4 mg deksametazonu dziennie lub równowartość
• Pacjent stosuje ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę A, takrolimus, syrolimus i inne tego typu leki lub przewlekle przyjmuje > 5 mg/dobę lub prednizon lub jego odpowiednik. Uczestnicy muszą odstawić leki immunosupresyjne na co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie prednizonu w dawce > 5 mg/dobę) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku