Ибрутиниб с метотрексатом и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной первичной лимфомой ЦНС

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет на день согласия на участие в исследовании.
• Гистологически подтвержденный PCNSL
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев (по мнению исследователя).

• Адекватная функция костного мозга и органов проявляется:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 75 x 10 ^ 9 / л и отсутствие переливания тромбоцитов в течение последних 14 дней до регистрации в исследовании
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл и отсутствие переливания эритроцитов в течение последних 14 дней до регистрации в исследовании
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и АЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы; или общий билирубин ≤ 3 раза выше верхней границы нормы с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
  • Креатинин сыворотки ≤ 2 раза выше верхней границы нормы
  • Липаза ≤ 1,5 x верхний предел нормы

• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции при активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 30 днями (для WOCBP) и 90 днями (для мужчин) после последнего введения исследуемого препарата. Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию.

  • Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1%), например. внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормоно-высвобождающая система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера и половое воздержание
  • Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный плазменный тест на беременность при включении в исследование.
• Должен быть в состоянии переносить МРТ / КТ
• Должен быть в состоянии переносить люмбальную пункцию и/или постукивание Оммая.
• Возможность представить до 20 неокрашенных, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) слайдов из первоначального или самого последнего диагноза ткани для корреляционных исследований.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, НЕ должны СООТВЕТСТВОВАТЬ НИ ОДНОМУ из следующих критериев:

• Активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной терапии

Исключенные медицинские состояния:

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класса 2), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркского Функциональная классификация сердечной ассоциации
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по оценке исследователей)
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет с гликозилированным гемоглобином> 8% или плохо контролируемый сахарный диабет, вызванный стероидами, с гликозилированным гемоглобином> 8%.
• Известно, что у пациента неконтролируемая активная системная инфекция (> CTCAE степени 2) и недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которое было завершено ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• незаживающая рана, язва или перелом кости
• Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная стадия инфекции вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ), определяемая серологическими тестами, или любая неконтролируемая активная системная инфекция
• Пациент, перенесший серьезное системное хирургическое вмешательство ≤ 2 недель до начала исследуемого препарата или не оправившийся от побочных эффектов такого хирургического вмешательства, или планирующий операцию в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Неспособность проглотить капсулы или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, например, синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки или полная кишечная непроходимость
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья, включая неконтролируемый сахарный диабет (СД), неконтролируемую гипертензию или дисфункцию систем органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъектов или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
• Кормящие или беременные

Исключенные предыдущие терапии и лекарства:

• Одновременный прием варфарина или других антагонистов витамина К (необходимо прекратить за 7 дней до начала приема пробного препарата)
• Одновременное применение сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 и индукторов (необходимо прекратить за 2 недели до начала приема пробного препарата)
• Необходимо прекратить прием противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (EIAED), и заменить их на не-EIAED за 2 недели до начала приема исследуемого препарата)
• Пациенту требуется более 4 мг дексаметазона в день или эквивалента
• Пациент использует системную иммунодепрессантную терапию, включая циклоспорин А, такролимус, сиролимус и другие подобные препараты, или постоянно принимает > 5 мг/день или преднизолон или его эквивалент. Участники должны отказаться от иммунодепрессантов не менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или постоянное введение > 5 мг/сут преднизолона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата