새로 진단된 원발성 CNS 림프종 환자를 위한 메토트렉세이트 및 테모졸로마이드와 이브루티닙
새로 진단된 원발성 CNS 림프종 환자에서 메토트렉세이트, 이브루티닙 및 테모졸로마이드(MIT 요법)의 병용 치료에 대한 제2상 연구
연구 개요
상세 설명
원발성 중추신경계 림프종(PCNSL)은 희귀하고 공격적인 림프절외 비호지킨 림프종입니다. 대부분의 보고된 단일군 또는 무작위 임상시험에서 PCNSL의 유도 치료에는 고용량 메토트렉세이트(HD-MTX) 기반 요법인 테모졸로마이드가 포함되며 시타라빈과 항-CD20 항체 리툭시맙이 포함되거나 포함되지 않습니다. 더 나은 조합은 정의되지 않은 상태로 유지됩니다. 치료는 약 40%의 5년 생존율로 상당한 이환율 및 질병 재발과 관련이 있습니다.
BTK 억제제 이브루티닙은 재발성 또는 불응성 PCNSL 환자에서 항종양 활성을 나타냈습니다. 그러나 CNS 림프종에서 단일 제제 이브루티닙에 대한 종양 반응은 종종 불완전하거나 일시적입니다. 세포독성제와 조합된 이브루티닙의 효능 및 안전성은 발견할 가치가 있습니다. Grommes 등은 메토트렉세이트 및 리툭시맙과 병용한 이브루티닙이 안전하고 재발성/불응성 CNS 림프종에서 유망한 활성을 보인다는 것을 보여주었습니다. 단일 제제 이브루티닙을 사용한 이전 연구와 비교할 때 r/r PCNSL의 방사선학적 반응은 이브루티닙/HD-MTX/리툭시맙 병용 요법에서 더 높았고 PFS는 병용 요법에서 더 길었습니다. 이 연구는 화학요법과 병용한 이브루티닙이 이브루티닙 단일 제제보다 우수하고 재발된 PCNSL에서 이브루티닙의 일시적인 효과를 극복했음을 보여주었습니다. 그러나 Grommes의 연구 결과, 특히 PCNSL과 SCNSL이 모두 포함된 이질적인 환자 집단을 해석하는 데 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 가장 최근에 PCNSL에서 rituximab의 역할이 명확해졌습니다. HOVON 105/ALLG NHL 24 연구에서 메토트렉세이트 기반 요법에 리툭시맙을 추가해도 임상 결과에 유의미한 이점이 나타나지 않았습니다. 따라서 우리는 새로 진단된 PCNSL 환자에서 메토트렉세이트 및 테모졸로마이드(MIT 요법)와 병용한 이브루티닙의 활성 및 안전성을 평가하는 것을 목표로 이 연구를 시작합니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Guangdong
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Guandong, Guangdong, 중국, 510515
- 모병
- Department of Hematology Nanfang Hospital, The Southern Medical University
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연락하다:
- Ru Feng, M.D
- 전화번호: +86 13725119762
- 이메일: ruth1626@hotmail.com
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Guangzhou, Guangdong, 중국, 510060
- 모병
- Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center
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수석 연구원:
- Huiqiang Huang
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연락하다:
- Huiqiang Huang
- 전화번호: +86 020 87343350
- 이메일: huanghq@sysucc.org.cn
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부수사관:
- Xiaoxiao Wang
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Guangzhou, Guangdong, 중국
- 모병
- Guangdong 999 Brain Hospital
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연락하다:
- Linbo Cai
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연구에 동의한 날을 기준으로 18세에서 70세 사이의 남녀.
- 조직학적으로 문서화된 PCNSL
- ECOG 수행 상태 ≤ 2.
- > 3개월의 기대 수명(조사관의 의견에 따름).
적절한 골수 및 장기 기능:
- 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
- 연구 등록 전 지난 14일 이내에 혈소판 ≥ 75 x 10^9/L 및 혈소판 수혈 없음
- 연구 등록 전 지난 14일 이내에 헤모글로빈(Hgb) ≥ 8g/dL 및 적혈구(RBC) 수혈 없음
- INR(International Normalized Ratio) ≤ 1.5 및 PTT(aPTT) ≤ 정상 상한의 1.5배
- ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 정상 상한치의 3배
- 혈청 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배; 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자의 정상 범위 내에서 직접 빌리루빈으로 정상 상한치의 3배 이하인 총 빌리루빈
- 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 상한치의 2배
- 리파아제 ≤ 1.5 x 정상 상한
가임기 여성(WOCBP)과 남성은 성적으로 활발할 때 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이는 정보에 입각한 동의서 서명과 연구 치료의 마지막 투여 후 30일(WOCBP의 경우) 및 90일(남성의 경우) 사이의 기간에 적용됩니다. 여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후가 될 때까지 가임 가능한 가임 여성으로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난관절제술 및 양측 난소절제술이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 폐경기 상태는 다른 의학적 원인 없이 연속 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다. 폐경 후 범위의 높은 난포 자극 호르몬(FSH) 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 후 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다.
- 연구자 또는 지정된 동료는 환자에게 매우 효과적인 피임 방법(실패율 1% 미만)을 달성하는 방법을 조언하도록 요청받습니다. 자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS), 양측 난관 폐색, 정관 수술 파트너 및 금욕
- 여성 파트너가 영구적으로 불임이 아닌 경우 남성 환자는 콘돔을 사용해야 합니다. 가임 여성 피험자는 연구 시작 시 음성 혈장 임신 검사를 받아야 합니다.
- MRI/CT 스캔을 견딜 수 있어야 합니다.
- 요추 천자 및/또는 Ommaya 탭을 견딜 수 있어야 합니다.
- 상관 연구를 위해 초기 또는 가장 최근의 조직 진단에서 최대 20개의 염색되지 않은 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 슬라이드를 제출할 수 있습니다.
제외 기준:
이 연구에 적격인 환자는 다음 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 합니다.
• 적극적인 치료가 필요한 활동성 동시 악성 종양
제외되는 건강 상태:
- 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 > 클래스 2), 불안정 협심증 또는 스크리닝 6개월 이내의 심근 경색과 같은 임상적으로 중요한 심혈관 질환, 또는 뉴욕에서 정의한 클래스 3 또는 4 심장 질환 심장 협회 기능 분류
- 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(조사자 평가에 따름)
- 환자는 당화 혈색소 >8%로 잘 조절되지 않는 당뇨병 또는 당화 혈색소 >8%로 잘 조절되지 않는 스테로이드 유발 당뇨병이 있습니다.
- 환자는 조절되지 않는 활동성 전신 감염(>CTCAE 등급 2)이 있는 것으로 알려져 있으며 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤14일 전에 완료된 정맥 항감염 치료가 필요한 최근 감염이 있습니다.
- 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전성 또는 색전성 사건
- 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
- 알려진 출혈 체질(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력 또는 혈청학적 검사에 의해 결정된 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 활성 단계, 또는 통제되지 않은 활동성 전신 감염
- 임상시험 시작 전 ≤ 2주 전에 주요 전신 수술을 받았거나 그러한 수술의 부작용에서 회복되지 않았거나 연구 약물의 첫 투여 후 2주 이내에 수술을 받을 계획인 환자
- 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장의 절제 또는 완전 장 폐쇄와 같은 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병
- 임의의 생명을 위협하는 질병, 제어되지 않는 진성 당뇨병(DM)을 포함한 의학적 상태, 제어되지 않는 고혈압 또는 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전을 손상시키거나 연구 결과를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애
- 수유 또는 임신
제외된 이전 요법 및 약물:
- 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제의 동시 사용(시험 약물을 시작하기 7일 전에 중단해야 함)
- 강력한 시토크롬 P450(CYP) 3A4/5 억제제 및 유도제 동시 사용(시험 약물을 시작하기 2주 전에 중단해야 함)
- 효소 유도 항경련제(EIAED)는 시험약을 시작하기 2주 전에 중단하고 비 EIAED로 전환해야 함)
- 환자는 매일 4mg 이상의 덱사메타손 또는 이에 상응하는 용량이 필요합니다.
- 환자가 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 시롤리무스 및 기타 약물을 포함한 전신 면역억제제 요법을 사용하거나 > 5mg/일 또는 프레드니손 또는 이와 동등한 용량의 만성 투여를 사용하고 있습니다. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 28일 동안 면역억제제 요법을 중단해야 합니다.
- 연구 약물의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 동시 전신 면역억제 요법(예: 사이클로스포린 A, 타크로리무스 등 또는 프레드니손 > 5mg/일의 만성 투여)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 메토트렉세이트, 이브루티닙 및 테모졸로마이드(MIT 요법)
메토트렉세이트는 각 28일 주기의 1일에 제공되며, 이브루티닙은 각 28일 주기의 1-28일에 제공됩니다. Temozolomide는 각 28일 주기의 1-5일에 제공됩니다.
Methotrexate와 Temozolomide는 최대 4주기 동안 제공됩니다. 이브루티닙은 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성 또는 사망할 때까지 계속됩니다.
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3.5g/m2(표준 수화/류코보린 지원)의 정맥 메토트렉세이트가 최대 4주기 동안 모든 주기의 첫째 날에 제공됩니다.
다른 이름들:
경구 이브루티닙은 매일 560mg의 용량으로 제공되며 메토트렉세이트 및 테모졸로마이드 완료 후 매일 계속됩니다. 이브루티닙은 질병 진행, 견딜 수 없는 독성 또는 사망할 때까지 계속됩니다.
다른 이름들:
경구 테모졸로마이드를 1일부터 5일까지 모든 주기의 4주기마다 150mg/m2로 최대 4주기까지 투여합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 응답(완전 응답 + 부분 응답), 연구자 평가
기간: 최대 24개월
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IPCG(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group)의 2005 반응 기준에 따른 완전 반응(CR), 확인되지 않은 완전 반응(CRu) 및 부분 반응(PR)을 포함한 전체 반응률(ORR)
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최대 24개월
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이브루티닙/MTX/테모졸로마이드 병용 요법의 독성 프로필
기간: 최대 24개월
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적어도 1회 용량의 MIT를 받은 모든 피험자는 안전성 분석에 포함됩니다.
부작용은 NCI-CTCAE 버전 5.0에 따라 조사자가 등급을 매길 것입니다.
치료 관련 부작용(TEAE)은 일차 기관 기관 분류 및 선호 용어에 따라 요약되고 표로 작성됩니다.
신체 검사, 안전 실험실 매개변수, 활력 징후 등을 포함하는 부작용(AE)의 유형, 발생률, 중증도 및 중증도가 분석됩니다.
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최대 24개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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완전 응답(CR) 비율
기간: 최대 24개월
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CR 비율은 IPCG(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group)의 2005 반응 기준에 따라 완전 관해(CR)/미확정 완료(CRu)를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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최대 24개월
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응답 기간(DOR)
기간: 최대 24개월
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반응 기간은 CR 또는 PR이 처음 발생한 날짜부터 모든 원인으로 인한 PD 또는 사망이 처음 기록된 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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최대 24개월
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무진행생존기간(PFS)
기간: 1년 2년
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1년 및 2년 PFS 비율.질병 진행은 IPCG(International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group)의 2005 반응 기준을 기반으로 했습니다.
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1년 2년
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전체 생존(OS)
기간: 1년 2년
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1년 및 2년 OS 요율.
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1년 2년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NGS에 의한 종양 돌연변이 프로파일 설명
기간: 최대 24개월
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종양 조직 및 CSF의 DNA는 차세대 시퀀싱(NGS)에 의해 시퀀싱됩니다. NGS에 의한 PNCSL 관련 변이 및 유전자 발현 변경을 식별합니다.
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최대 24개월
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PCNSL 환자에서 예후와 유전자 돌연변이의 관계
기간: 최대 24개월
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PCNSL 샘플에서 치료 반응, 차세대 시퀀싱을 사용한 돌연변이 분석 및 비정상적인 유전자 발현의 특성 규명과 상관 관계가 있을 것입니다.
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최대 24개월
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
협력자
수사관
- 수석 연구원: Huiqiang Huang, professor, Sun Yat-sen University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- MIT
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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메토트렉세이트에 대한 임상 시험
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Second Affiliated Hospital of Soochow University모병
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Klinikum StuttgartGerman Federal Ministry of Education and Research; University Hospital Freiburg모집하지 않고 적극적으로
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Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka...모집하지 않고 적극적으로
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Zhejiang UniversityRuijin Hospital; The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; The Children's Hospital... 그리고 다른 협력자들완전한
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Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka...모병
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Göteborg UniversitySahlgrenska University Hospital완전한