Ibrutinib s metotrexátem a temozolomidem pro pacienty s nově diagnostikovaným primárním lymfomem CNS

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy, kteří jsou ve věku 18 až 70 let v den udělení souhlasu se studií.
• Histologicky dokumentovaný PCNSL
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.
• Očekávaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího).

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů se projevuje:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 14 dnů před registrací do studie
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 14 dnů před registrací do studie
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a PTT (aPTT) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normálu
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy; nebo celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
  • Sérový kreatinin ≤ 2násobek horní hranice normálu
  • Lipáza ≤ 1,5 x horní hranice normálu

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a 30 dnů (pro WOCBP) a 90 dnů (pro muže) po posledním podání studijní léčby. Žena je považována za ženu v plodném věku, tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Metody permanentní sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.

  • Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce (míra selhání menší než 1 %), např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální uzávěr vejcovodů, vazektomizovaný partner a sexuální abstinence
  • Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní. Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní plazmatický těhotenský test
• Musí být schopen tolerovat vyšetření MRI/CT
• Musí být schopen tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya kohoutky
• Možnost předložit až 20 neobarvených preparátů fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE) z počáteční nebo nejnovější tkáňové diagnózy pro korelační studie

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii NESMÍ SPLŇOVAT ŽÁDNÉ z následujících kritérií:

• Aktivní souběžná malignita vyžadující aktivní terapii

Vyloučené zdravotní stavy:

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída 2), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 podle definice New York Funkční klasifikace srdeční asociace
• Nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální léčbě (podle hodnocení zkoušejících)
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus s glykosylovaným hemoglobinem > 8 % nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy s glykosylovaným hemoglobinem > 8 %
• Je známo, že pacient má nekontrolovanou aktivní systémovou infekci (> CTCAE stupeň 2) a nedávnou infekci vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandsova choroba) nebo hemofilie
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní stádium infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV), jak bylo zjištěno sérologickými testy, nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce
• Pacient podstoupil rozsáhlou systémovou operaci ≤ 2 týdny před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové operace, nebo který plánuje operaci do 2 týdnů po první dávce studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo úplná střevní obstrukce
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav včetně nekontrolovaného diabetes mellitus (DM), nekontrolované hypertenze nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektů nebo nepřiměřeně ohrozit výsledky studie
• Kojící nebo těhotná

Vyloučené předchozí terapie a léky:

• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K (je třeba přerušit 7 dní před zahájením zkušebního léku)
• Současné užívání silného inhibitoru a induktorů cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (je třeba přerušit 2 týdny před zahájením zkušebního léku)
• Antiepileptika indukující enzymy (EIAED) je třeba vysadit a přejít na léky bez EIAED 2 týdny před zahájením léčby zkušebním lékem)
• Pacient potřebuje více než 4 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent
• Pacient používá systémovou imunosupresivní terapii, včetně cyklosporinu A, takrolimu, sirolimu a dalších podobných léků, nebo chronické podávání > 5 mg/den nebo prednison nebo ekvivalent. Účastníci musí být mimo imunosupresivní léčbu alespoň 28 dní před první dávkou studovaného léku
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd. nebo chronické podávání > 5 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léku