伊布替尼联合甲氨蝶呤和替莫唑胺治疗新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者
甲氨蝶呤、依鲁替尼和替莫唑胺（MIT 方案）联合治疗初诊原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的 II 期研究
研究概览
详细说明
原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤。 在大多数报道的单臂或随机试验中，PCNSL 的诱导治疗包括基于高剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 的治疗、替莫唑胺、联合或不联合阿糖胞苷和抗 CD20 抗体利妥昔单抗。 更好的组合仍未定义。 治疗与相当大的发病率和疾病复发相关，5 年生存率约为 40%。
BTK 抑制剂依鲁替尼已在复发性或难治性 PCNSL 患者中显示出抗肿瘤活性。 然而，CNS 淋巴瘤对依鲁替尼单药的肿瘤反应通常是不完全或短暂的。 伊布替尼联合细胞毒性药物的疗效和安全性值得探索。 Grommes 等人表明，依鲁替尼联合甲氨蝶呤和利妥昔单抗是安全的，并且在复发/难治性 CNS 淋巴瘤中显示出有前景的活性。 与他们之前使用单药依鲁替尼进行的研究相比，依鲁替尼/HD-MTX/利妥昔单抗联合方案的 r/r PCNSL 放射学反应更高，联合治疗的 PFS 更长。 研究表明，伊布替尼联合化疗优于伊布替尼单药，并克服了伊布替尼在复发性 PCNSL 中的短暂作用。 然而，在解释 Grommes 的研究结果时存在一些局限性，尤其是同时包含 PCNSL 和 SCNSL 的异质性患者人群。 最近，利妥昔单抗在 PCNSL 中的作用变得清晰起来。 在 HOVON 105/ALLG NHL 24 研究中，在基于甲氨蝶呤的方案中加入利妥昔单抗并未证明对临床结果有显着益处。 因此，我们发起这项研究旨在评估伊布替尼联合甲氨蝶呤和替莫唑胺（MIT 方案）在新诊断 PCNSL 患者中的活性和安全性。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Guangdong
-
Guandong、Guangdong、中国、510515
- 招聘中
- Department of Hematology Nanfang Hospital, The Southern Medical University
-
接触：
- Ru Feng, M.D
- 电话号码：+86 13725119762
- 邮箱：ruth1626@hotmail.com
-
Guangzhou、Guangdong、中国、510060
- 招聘中
- Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center
-
首席研究员：
- Huiqiang Huang
-
接触：
- Huiqiang Huang
- 电话号码：+86 020 87343350
- 邮箱：huanghq@sysucc.org.cn
-
副研究员：
- Xiaoxiao Wang
-
Guangzhou、Guangdong、中国
- 招聘中
- Guangdong 999 Brain Hospital
-
接触：
- Linbo Cai
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 在同意研究之日年龄在 18 至 70 岁之间的男性和女性。
- 组织学记录的 PCNSL
- ECOG体能状态≤2。
- 预期寿命 > 3 个月（研究者认为）。
足够的骨髓和器官功能表现在：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
- 血小板 ≥ 75 x 10^9/L 并且在研究注册前的过去 14 天内没有进行过血小板输注
- 研究注册前 14 天内血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL 且未输注红细胞 (RBC)
- 国际标准化比值（INR）≤1.5且PTT（aPTT）≤正常值上限的1.5倍
- 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤正常值上限的3倍
- 血清胆红素≤正常值上限的1.5倍；或总胆红素≤正常上限的 3 倍，且直接胆红素在正常范围内，且患有吉尔伯特综合征的患者
- 血清肌酐≤正常值上限的2倍
- 脂肪酶 ≤ 1.5 x 正常上限
育龄妇女 (WOCBP) 和男性必须同意在性活跃时使用有效的避孕措施。 这适用于从签署知情同意书到最后一次研究治疗给药后 30 天（对于 WOCBP）和 90 天（对于男性）之间的时间段。 女性被认为具有生育潜力，即生育能力，从月经初潮到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括但不限于子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为连续 12 个月无月经且无其他医疗原因。 绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。
- 要求研究者或指定的助理建议患者如何实现高效的节育（失败率低于 1%），例如 宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、结扎输精管的伴侣和性节制
- 除非女性伴侣永久不育，否则男性患者必须使用避孕套。 有生育能力的女性受试者在进入研究时必须进行阴性血浆妊娠试验
- 必须能够耐受 MRI/CT 扫描
- 必须能够忍受腰椎穿刺和/或 Ommaya 水龙头
- 能够提交多达 20 张未染色的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 幻灯片，这些幻灯片来自最初或最近的组织诊断，用于相关研究
排除标准：
符合本研究资格的患者不得满足以下任何标准：
• 需要积极治疗的活动性并发恶性肿瘤
排除的医疗条件：
- 具有临床意义的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > 2 级）、不稳定型心绞痛或筛选后 6 个月内的心肌梗塞，或纽约心脏协会定义的任何 3 级或 4 级心脏病心脏协会功能分类
- 尽管进行了最佳医疗管理，但仍未控制高血压（根据研究人员评估）
- 患者患有糖化血红蛋白 >8% 的糖尿病控制不佳或糖化血红蛋白 >8% 的类固醇诱导的糖尿病控制不佳
- 已知患者有不受控制的活动性全身感染（>CTCAE 2 级）和近期感染，需要在研究药物首次给药前 ≤ 14 天完成静脉内抗感染治疗
- 研究治疗开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞
- 不愈合的伤口、溃疡或骨折
- 已知的出血素质（如血管性血友病）或血友病
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的活动期（通过血清学检测确定），或任何不受控制的活动性全身感染
- 患者在开始试验治疗前 ≤ 2 周内接受过全身性大手术，或未从此类手术的副作用中恢复，或计划在研究药物首次给药后 2 周内进行手术
- 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃或小肠切除术或完全性肠梗阻
- 任何危及生命的疾病、医疗状况，包括不受控制的糖尿病 (DM)、不受控制的高血压或器官系统功能障碍，研究者认为这些可能危及受试者的安全或使研究结果处于不适当的风险之中
- 哺乳期或怀孕
排除以前的疗法和药物：
- 同时使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂（需要在开始试验药物前 7 天停药）
- 同时使用强细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 抑制剂和诱导剂（需要在开始试验药物前 2 周停用）
- 酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 需要在开始试验药物前 2 周停用并改用非 EIAED）
- 患者每天需要超过 4 毫克的地塞米松或同等剂量
- 患者正在使用全身免疫抑制剂治疗，包括环孢菌素 A、他克莫司、西罗莫司和其他此类药物，或长期服用 > 5 mg/天或强的松或等效药物。 参与者必须在首次服用研究药物前至少 28 天停止免疫抑制治疗
- 在研究药物首次给药后 28 天内同时进行全身免疫抑制剂治疗（例如，环孢菌素 A、他克莫司等，或长期给予 > 5 mg/天的泼尼松）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：甲氨蝶呤、依鲁替尼和替莫唑胺（MIT 方案）
每个28天周期的第1天给予甲氨蝶呤；每个28天周期的第1-28天给予依鲁替尼；替莫唑胺将在每个 28 天周期的第 1-5 天给药。
给予甲氨蝶呤和替莫唑胺最多 4 个周期；伊布替尼一直持续到疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。
|
所有周期的第 1 天将给予 3.5g/m2 的静脉内甲氨蝶呤（标准水化/亚叶酸支持），最多 4 个周期。
其他名称：
口服伊布替尼的剂量为每天 560 毫克，并在甲氨蝶呤和替莫唑胺完成后继续每天服用。伊布替尼将持续服用直至疾病进展、无法耐受的毒性或死亡。
其他名称：
从第1天到第5天，每4个周期口服替莫唑胺150mg/m2，最多4个周期。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
总体反应（完全反应+部分反应），Investigator-Assessed
大体时间：长达 24 个月
|
根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组 (IPCG) 2005 年缓解标准，包括完全缓解 (CR)、未确认完全缓解 (CRu) 和部分缓解 (PR) 在内的总体缓解率 (ORR)
|
长达 24 个月
|
|
伊布替尼/MTX/替莫唑胺联合疗法的毒性特征
大体时间：长达 24 个月
|
接受至少一剂麻省理工学院的所有受试者将被纳入安全性分析。
不良事件将由研究者根据 NCI-CTCAE 5.0 版进行分级。
治疗中出现的不良事件 (TEAE) 将根据主要系统器官类别和首选术语进行总结和制表。
将分析不良事件 (AE) 的类型、发生率、严重程度和严重性，包括体格检查、安全实验室参数、生命体征等。
|
长达 24 个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
完全缓解 (CR) 率
大体时间：长达 24 个月
|
CR 率定义为根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组 (IPCG) 的 2005 年缓解标准，达到完全缓解 (CR)/未确认完全缓解 (CRu) 的患者比例。
|
长达 24 个月
|
|
缓解持续时间（DOR）
大体时间：长达 24 个月
|
反应持续时间定义为从首次出现 CR 或 PR 之日到首次记录到 PD 或因任何原因死亡之日的时间。
|
长达 24 个月
|
|
无进展生存期 (PFS)
大体时间：1年2年
|
1 年和 2 年 PFS 率。疾病进展基于国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组 (IPCG) 的 2005 年反应标准
|
1年2年
|
|
总生存期（OS）
大体时间：1年2年
|
1 年和 2 年 OS 率。
|
1年2年
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
通过 NGS 描述肿瘤突变谱
大体时间：长达 24 个月
|
来自肿瘤组织和 CSF 的 DNA 将通过下一代测序 (NGS) 进行测序。通过 NGS 识别 PNCSL 相关变异和基因表达改变。
|
长达 24 个月
|
|
PCNSL患者预后与基因突变的关系
大体时间：长达 24 个月
|
将与治疗反应、使用下一代测序的突变分析以及 PCNSL 样本中异常基因表达的表征相关联
|
长达 24 个月
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Huiqiang Huang, professor、Sun Yat-sen University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.