炎症性腸疾患における貧血の臨床的負担：治療試験 (RIDARTII)

貧血は、炎症性腸疾患 (IBD) の最も一般的な腸外症状です。 IBD における貧血のほとんどの症例は、鉄欠乏症 (IDA) と炎症性貧血 (AI) によるものです (Bergamaschi et al, 2010)。 European Crohn's and Colitis Organization (ECCO) によるガイドラインでは、IDA が存在する場合、または貧血を伴わない鉄欠乏症の場合でも、鉄の補給を開始する必要があることが示唆されています (Dignass et al, 2015)。 しかし、おそらく軽度から中程度の程度の貧血は患者の生活の質に重大な影響を及ぼさない可能性があり、経口鉄補給は疾患活動性に悪影響を与える可能性があり、非経口的鉄の投与は重度の副作用を引き起こす可能性があります。 この研究では、治験責任医師は、有効性と安全性の両方の観点から、IBD患者のIDAの治療のための3つの鉄補給レジメン（2つの静脈内鉄製剤と1つの経口鉄インテグレーター）を比較します。 治験への参加は、患者にとって追加のリスクを伴うものではありません。 実際、この試験では、IBD 患者に通常行われる以上の追加の診断手順は必要なく、試験で使用される薬剤は IBD および IDA の患者にすでに使用されています。 WHO 基準 (WHO 科学グループ、1968 年) によると、貧血は Hb として定義されます。

IDAおよびIBDの300人の被験者が多施設試験で募集され、3つの鉄置換アームに1:1:1で無作為化されます。 試験への被験者参加の予想期間は、8週間の治療期間からなる各患者の24週間であり、治療開始から4、8、12、および24週間でフォローアップの訪問があります。

研究参加者は、観察または介入のいずれかの他の研究、またはIBDの治療に関する他の薬物研究に参加している可能性があります。

グルコン酸鉄と FCM はイタリアでの使用が認可されており、AIC に従って使用されます。 グルコン酸鉄は、通常の病院在庫の一部になります。 FCM は、Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo への IG-IBD 寄付を通じて購入されます。 ミクロソーム鉄は、鉄インテグレーターとしてイタリアで市販されている経口投与用の製剤です。ただし、この研究では、Pharmanutra S.r.l. から無料で提供されます。

併用療法 試験中は、他の鉄の補給は許可されていません。 葉酸、ビタミン B12 およびビタミン D またはカルシウムを含むビタミンインテグレーター、ならびに IBD および関連する併存疾患に対するその他の治療は許可されます。したがって、研究患者は、局所および全身メサラジンとステロイド、またはIBD患者で一般的に使用される免疫抑制剤（アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、メトトレキサート）および生物学的免疫調節剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ）で治療できます。鎮痛剤と抗生物質（後者は感染症治療またはプロフィラキシーのいずれか）を制限なく使用できます。

手順と評価 検査機関の評価は参加センターの外で実施でき、結果は eCRF にデータを登録する治験責任医師にファックスまたは電子メールで送信されます。 治験チームへの結果通知は早急に行う必要があります。

安全性/有害事象（AE）/重篤なAE（SAE）のレビュー、および予定された時点での治療コンプライアンスのレビューは、すべての訪問中に含まれます。 これは、特に評価のリストに含まれます。

被験者の登録 被験者はローカルで登録され、登録番号/コードが割り当てられます。 この番号は、センター コードとともに、固有の患者識別コードを構成します。 割り当てられたコードから患者を識別できるのは、患者の医師だけです。 無作為化は、コーディネーター センターによって実行されます。

ベースライン評価

すべての患者は完全な病歴を取得し、臨床検査を受けます。 次のデータ ポイントが記録されます。

a) 体重 (Kg) b) 性別 c) 年齢 (生年月日) d) 重要な過去の病歴 e) CD および UC のそれぞれの CDAI および CAI 疾患活動性スコアg) 生化学的シリーズ: クレアチニン、血清鉄、トランスフェリン、血清フェリチン、C 反応性タンパク質 (PCR)、葉酸、ビタミン B12 および出産の可能性のある女性のための尿妊娠検査を含む (これらは必須の検査であり、研究に役立つさらなる生化学的パラメーターh) HIV、HCV、HBsAg、QuantiFERON TB-2G の検査 (地元の標準治療に従って潜在性結核または活動性結核の治療を受けた患者には、QuantiFERON は必要ありません) i) IBDQ スコア、疲労の VAS 評価J) 実際の治療 k) 胸部 X 線写真 l) 血液サンプル (1.5 mL 血清バイアル 2 本) を採取し、-20°C で保存します。

評価のタイミング フォローアップは、4、8、12、および 24 週目に実施されます。

次のデータが記録されます。

1. 身体検査
2. 有害事象のレビュー
3. 重量 (Kg)

e) 全血球数 f) 生化学検査 g) IBDQ スコア、疲労の VAS 評価 h) 実際の治療℃

長期フォローアップ評価 試験終了後、患者は通常通りその状態をフォローアップする。 訪問またはデータ収集の時点に間に合わなかった場合、患者に連絡するために電話が使用されます。データ収集が不可能な場合はいつでも、患者は「追跡不能」として識別されます。

患者は、試験への参加後、通常の標準治療に戻ることが期待されます。

試用制限

試験に参加する出産の可能性のある女性は、試験期間中および試験/最後の治療の完了後3か月間、適切な避妊を使用する必要があります。 これも：

• 子宮内避妊器具 (IUD)
• ホルモンベースの避妊（ピル、避妊注射またはインプラントなど）
• バリア避妊（コンドームと密閉キャップなど） 横隔膜または殺精子剤を含む頸管キャップ)
• 真の禁欲（これは、患者が好み、通常のライフスタイルに従っている場合）
• 男性は避妊の必要はなく、試験期間中およびその後の期間、精子の提供を控える必要はありません。

有効性の評価は、治療開始後 4、8、12、および 24 週間で実施され、全血球数の測定に基づきます。 検査パラメータ、生活の質、臨床経過、血清ヘプシジンおよび炎症性サイトカイン濃度に関するその他の情報は、予定されたフォローアップ訪問時に収集されます。

データ分析 主要評価項目: 応答率は、フィッシャーの正確確率検定を使用してグループ間で比較されます。 組み合わされた iv レジメンは、5.0% の有意水準で経口レジメンと比較されます。 応答率の差 (iv レジメン - 経口レジメン) と 95% 信頼区間が計算されます。 率の差の信頼区間の下限が 15% を超える場合、非劣性限界、非劣性が主張されます。 全体的に非劣性が示されている場合、97.5% の信頼区間は、経口対各静脈内投与の差について計算されます。 レジメンおよび非劣性は上記のように評価されます。 最後に、組み合わせた iv レジメンに対して非劣性が示された場合、優越性は同じ 5% レベルでテストされます。

ボンフェローニ補正を使用してさらにペア比較が実行され、説明のみと見なされます。

主要エンドポイントは、治療目的とプロトコルごと（PP）集団の両方で分析されます。 非劣等設定で。 PP 母集団は、一次母集団を表します。

データの取り扱いと記録管理 すべてのデータは、患者コードで識別される電子症例報告書 (eCRF) に転送されます。 eCRF 内のすべての試験データは、関連するソース ドキュメントから抽出され、一致します。 eCRF は、適時に完成し、日付を記入し、治験責任医師または被指名人によって電子署名されます。 eCRF ページのタイミング、完全性、および正確性については、調査者の責任です。 eCRF は、必要に応じて、治験コーディネーター、データ管理者、治験責任医師、治験モニター、監査人、検査官がアクセスできます。 治験責任医師は、治験責任医師の研究ファイルに患者の識別と割り当てられたコードを含むログブックを維持します。

リモート データ入力は、各調査員が RedCap プラットフォームを介して実行します。 eCRF の紙のコピーは、治験責任医師の調査ファイルとともに提供されます。

eCRF の完全性と不一致のリモート モニタリングは、調整センターの臨床試験センターで実施され、クエリは必要に応じて治験責任医師に提出されます。

治験責任医師はまた、必要に応じて医療記録から必要な背景情報を治験調整センターに提供します。 データは、患者の訪問が完了してから 2 か月以内にデータベースに入力する必要があります。

治験責任医師は、必要に応じて医療記録から必要なコード化された背景情報とともに、治験責任医師サイト ファイルの関連セクションに eCRF のコピーを保持することができます。

ソースデータ 治験責任医師は、参加しているすべての患者の記録を保持することに同意します。eCRF、病院の記録とサンプル、署名済みのインフォームド コンセント フォームの原本すべてと CRF のコピー、患者の医療記録、オンライン検査結果、サンプル ログを関連付けるのに十分な情報です。

Data Safety Monitoring Board/Trial Steering Committee この研究は、A. Di Sabatino 教授、G. Bergamaschi 博士、G.R. 教授によって Pavia で計画されました。内科のコラッツァ、およびDR。 C. Klersy、Servizio di Biometria、すべて Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo から。彼らは治験運営委員会を代表しています。

同意 インフォームド コンセントは、GCP、現地の規制要件、および法的要件に準拠しています。 試験固有の活動を実施する前に、各患者または患者の法的に認められた代理人からインフォームド コンセントを取得します。 使用されたインフォームド コンセント フォームおよびこの試験の過程で行われた変更は、REC に提出されます。 治験責任医師は、各患者が署名したインフォームド コンセント フォームの原本を保持します。

患者が現地で承認された通訳/翻訳者による治験文書の口頭翻訳を必要とする場合、現地で承認された翻訳者を使用するのは個々の研究者の責任です。

治験への参加を継続するという患者の意欲に影響を与える可能性のある新しい情報が入手可能になった場合は、できるだけ早く患者に伝えます。 これは、電話で口頭で行うか、次の訪問時に行うことができます (訪問が近い場合)。

規制順守 治験は、国家管轄当局および参加センターの倫理委員会による承認後に開始されました。 プロトコールと試験の実施は、2004 年医薬品（臨床試験）規則に準拠します。

治験は、ヘルシンキ宣言の精神と文言、Good Clinical Practice の条件と原則、プロトコル、適用される現地の規制要件と法律に従って実施されます。

スポンサーシップ、財政および保険 この試験は、IG-IBD から、患者の保険、FCM の調達、参加センターへの FCM およびミクロソーム鉄の輸送に対する財政支援を受けています。 ミクロソーム鉄は、Pharmanutra S.r.l から無料で提供されます。