Klinisk byrde av anemi ved inflammatorisk tarmsykdom: Terapeutisk prøvelse (RIDARTII)

Anemi er den vanligste ekstraintestinale manifestasjonen av inflammatoriske tarmsykdommer (IBD). De fleste tilfeller av anemi ved IBD skyldes jernmangel (IDA) og anemi av betennelse (AI) (Bergamaschi et al, 2010). Retningslinjer fra European Crohns and Colitis Organization (ECCO) foreslår at jerntilskudd bør startes når IDA er tilstede eller til og med i nærvær av jernmangel uten anemi (Dignass et al, 2015). Mange IBD-pasienter med IDA behandles imidlertid ikke riktig, sannsynligvis på grunn av troen på at mild til moderat grad av anemi kanskje ikke har en signifikant innvirkning på pasientens livskvalitet, at oralt jerntilskudd kan påvirke sykdomsaktiviteten negativt, og at parenteral jerntilførsel kan forårsake alvorlige bivirkninger. I denne studien vil etterforskerne sammenligne tre jerntilskuddsregimer (to iv jernformuleringer og en oral jernintegrator) for behandling av IDA hos pasienter med IBD når det gjelder både effekt og sikkerhet. Deltakelse i forsøket innebærer ikke ytterligere risiko for pasientene. Faktisk krever ikke forsøket ytterligere diagnostiske prosedyrer utover de som vanligvis utføres hos IBD-pasienter, og stoffene som skal brukes i forsøket, brukes allerede hos pasienter med IBD og IDA. I henhold til WHOs kriterier (WHO scientific groupl, 1968) er anemi definert som Hb

300 forsøkspersoner med IDA og IBD vil bli rekruttert i en multisenterstudie og randomisert 1:1:1 til de tre jernerstatningsarmene. Forventet varighet av forsøkspersonens deltakelse i forsøket vil være 24 uker for hver pasient, bestående av en 8 ukers behandlingsperiode, med oppfølgingsbesøk i uke 4, 8, 12 og 24 fra behandlingsstart.

Studiedeltakere kan delta i annen forskning, enten observasjons- eller intervensjonell forskning, eller annen medikamentforskning angående behandling av IBD.

Jernglukonat og FCM er lisensiert for bruk i Italia og vil bli brukt i henhold til AIC. Jernglukonat vil være en del av det vanlige sykehuslageret. FCM vil bli kjøpt gjennom en IG-IBD-donasjon til Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo. Mikrosomialt jern er en formulering for oral administrering kommersielt tilgjengelig i Italia som en jernintegrator; for studien vil den imidlertid bli gitt gratis fra Pharmanutra S.r.l.

Samtidig behandling Ingen annen jerntilskudd er tillatt under forsøket. Vitaminintegratorer som inneholder folsyre, vitamin B12 og vitamin D eller kalsium er tillatt, så vel som annen behandling for IBD og relaterte komorbiditeter; derfor kan studiepasienter behandles med tematiske og systemiske mesalazin og steroider, eller med immunsuppressorer (azatioprin, merkaptopurin, cyklosporin, metotreksat) og biologiske immunmodulatorer (infliximab, adalimumab, golimumab) som vanligvis brukes hos IBD-pasienter; smertestillende og antibiotika (sistnevnte for enten infeksjonsbehandling eller profilakse) kan brukes uten restriksjoner.

Prosedyrer og vurderinger Laboratorievurderinger kan utføres utenfor de deltakende sentrene, og resultatene kan fakses eller sendes til etterforskerne som vil registrere data i eCRF. Resultatmelding til prøveteamet skal utføres så snart som mulig.

Gjennomgang av sikkerhet/bivirkninger (AE)/Serious AE (SAE) samt vurdering av behandlingsoverholdelse på planlagte tidspunkter vil bli inkludert under hvert besøk. Dette vil bli inkludert spesifikt i listen over vurderinger.

Emneregistrering Emner vil bli registrert lokalt og tildelt et registreringsnummer/-kode. Dette nummeret vil sammen med Senterkoden utgjøre den unike pasientidentifikasjonskoden. Bare pasientlegene må kunne identifisere pasienten fra den tildelte koden. Randomisering vil bli utført av Koordinatorsenteret.

Grunnlagsvurderinger

Alle pasienter vil få en fullstendig sykehistorie og en klinisk undersøkelse. Følgende datapunkter skal registreres:

a) Vekt i kg b) Kjønn c) Alder (fødselsår) d) Enhver betydelig tidligere medisinsk historie e) CDAI og CAI sykdomsaktivitetsscore for henholdsvis CD og UC f) Full blodtelling (inkludert blodplater og differensialt antall hvite blodlegemer) g) Biokjemisk serie: inkludert kreatinin, serumjern, transferrin, serumferritin, C-reaktivt protein (PCR), folsyre, vitamin B12 og uringraviditetstest for kvinner i fertil alder (disse er obligatoriske tester; ytterligere biokjemiske parametere som er nyttige for studien er rapportert i CRF) h) Tester for HIV, HCV, HBsAg, QuantiFERON TB-2G (QuantiFERON er ikke nødvendig hos pasienter tidligere behandlet for latent eller aktiv TB i henhold til lokal behandlingsstandard) i) IBDQ-score, VAS-evaluering av fatigue J) Faktisk behandling k) Røntgenbilde av thorax l) En blodprøve (to 1,5 mL serumampuller) vil bli tatt og lagret ved -20°C.

Tidspunkt for vurderinger Oppfølging vil bli utført i uke 4, 8, 12 og 24.

Følgende data skal registreres:

1. Fysisk undersøkelse
2. Gjennomgang av uønskede hendelser
3. Vekt i kg

e) Full blodtelling f) Biokjemisk serie g) IBDQ-score, VAS-evaluering av fatigue h) Faktisk behandling i) En blodprøve (to 1,5 mL serumampuller) vil bli tatt ved uke 8 oppfølgingsbesøk og lagret ved -20 °C.

Langtidsoppfølgingsvurderinger Etter endt studie vil pasienter bli fulgt opp som vanlig for deres tilstander. Telefonsamtaler vil bli brukt til å kontakte pasienter hvis besøk eller tidspunkt for datainnsamling går glipp av; når datainnsamling vil være umulig, vil pasienten bli identifisert som "tapt for oppfølging".

Pasienter vil forventes å gå tilbake til normal behandlingsstandard etter at de har deltatt i forsøket.

Prøvebegrensninger

Kvinner i fertil alder som deltar i studien er pålagt å bruke adekvat prevensjon under forsøkets varighet og i 3 måneder etter fullført forsøk/siste behandling. Dette inkluderer:

• Intrauterin enhet (IUD)
• Hormonbasert prevensjon (pille, prevensjonsinjeksjon eller implantat osv.)
• Barriereprevensjon (kondom og okklusiv hette, f.eks. membran eller livmorhalshette med sæddrepende middel)
• Ekte avholdenhet (der dette er i samsvar med pasientens foretrukne og vanlige livsstil)
• Menn er ikke pålagt å bruke prevensjon og trenger ikke å avstå fra å donere sæd i løpet av forsøket og enhver periode etterpå.

Vurdering av effekt vil bli utført 4, 8, 12 og 24 uker etter behandlingsstart og vil være basert på bestemmelse av fullstendig blodtelling. Annen informasjon om laboratorieparametre, livskvalitet, klinisk forløp, serumhepcidin og inflammatoriske cytokinkonsentrasjoner vil bli samlet inn ved de planlagte oppfølgingsbesøkene.

Dataanalyse Primært endepunkt: responsraten vil bli sammenlignet mellom grupper med Fisher eksakte test. De kombinerte iv-regimene vil bli sammenlignet med det orale regimet ved 5,0 % signifikansnivå. Forskjell i responsrate (iv regimer - oralt regime) og 95 % konfidensintervall vil bli beregnet. Dersom den nedre grensen for konfidensintervallet for forskjellen i rater er over 15 %, vil det kreves ikke-mindreverdighetsgrense, ikke-mindreverdighet. Hvis ikke-inferioritet vises totalt sett, vil 97,5 % konfidensintervaller bli beregnet for forskjellen mellom oral vs hver i.v. regime og non-inferioritet vil bli vurdert som ovenfor. Til slutt hvis ikke-inferioritet mot det kombinerte iv-regimet vises, vil overlegenhet bli testet på samme 5 %-nivå.

Ytterligere sammenkoblede sammenligninger vil bli utført ved hjelp av Bonferroni-korreksjonen og vil kun anses som beskrivende.

Det primære endepunktet vil bli analysert både i intensjonen om å behandle og i populasjonen per protokoll (PP). I en ikke-mindreverdig setting. PP-populasjonen representerer primærpopulasjonen.

Datahåndtering og journalføring Alle data vil bli overført til et elektronisk Case Report Form (eCRF) identifisert med en pasientkode. Alle prøvedata i eCRF vil trekkes ut fra og samsvare med de relevante kildedokumentene. eCRF-ene vil bli utfylt, datert og elektronisk signert av etterforskeren eller utpekt til rett tid. Det er fortsatt etterforskerens ansvar for timingen, fullstendigheten og nøyaktigheten til eCRF-sidene. eCRF vil være tilgjengelig for prøvekoordinatorer, dataansvarlige, etterforskerne, kliniske forsøksmonitorer, revisorer og inspektører etter behov. Utforskeren vil føre en loggbok med pasientidentifikasjon og de tildelte kodene i utforskerens studiefil.

Ekstern dataregistrering vil bli utført gjennom RedCap-plattformen av hver etterforsker. En papirkopi av eCRF vil bli levert sammen med etterforskerstudiefilen.

Fjernovervåking av eCRF-fullstendighet og inkongruenser vil bli utført ved det kliniske utprøvingssenteret til koordineringssenteret, og forespørsler vil bli sendt til etterforskerne etter behov.

Etterforskeren vil også forsyne prøvekoordineringssenteret med nødvendig bakgrunnsinformasjon fra medisinske journaler etter behov. Data bør legges inn i databasen innen 2 måneder etter at pasientbesøket er gjennomført.

Etterforskerne kan beholde kopier av eCRF i de relevante delene av deres Investigator Site File med eventuell nødvendig kodet bakgrunnsinformasjon fra medisinske journaler etter behov.

Kildedata Etterforskerne samtykker i å føre journal over alle deltakende pasienter: tilstrekkelig informasjon til å koble sammen eCRF-er, sykehusjournaler og prøver, alle originale signerte skjemaer for informert samtykke og kopier av CRF-ene, pasientjournaler, online testresultater, prøvelogger.

Datasikkerhetsovervåkingskomité/Trial Steering Committee Studien er planlagt i Pavia av Prof. A. Di Sabatino, Dr. G. Bergamaschi og Prof. G.R. Corazza, fra Institutt for indremedisin, og DR. C. Klersy, Servizio di Biometria, alle fra Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo; de representerer prøvestyringskomiteen.

Samtykke Det informerte samtykket er i samsvar med GCP, lokale forskriftskrav og juridiske krav. Informert samtykke fra hver pasient eller pasientens juridisk akseptable representant vil bli innhentet før noen prøvespesifikk aktivitet utføres. Skjemaet for informert samtykke som brukes og eventuelle endringer som gjøres i løpet av denne prøven, vil bli sendt til REC. Utforskeren vil beholde originalen av hver pasient som er signert informert samtykkeskjema.

Dersom en pasient trenger en muntlig oversettelse av prøvedokumentasjonen av en lokalt godkjent tolk/oversetter, er det den enkelte utreders ansvar å bruke lokalt godkjente oversettere.

All ny informasjon som blir tilgjengelig, som kan påvirke pasientens vilje til å fortsette å delta i forsøket, vil bli kommunisert til pasienten så snart som mulig. Dette kan skje enten muntlig over telefon, eller ved deres neste besøk (hvis besøkene er tett sammen).

Forskriftsoverholdelse Forsøket startet etter godkjenning fra den nasjonale kompetente myndigheten og av etikkkomiteene til de deltakende sentrene. Protokollen og utprøvingen vil være i samsvar med forskriftene om medisiner for menneskelig bruk (kliniske utprøvinger) 2004.

Forsøket vil bli utført i samsvar med ånden og bokstaven i Helsinki-erklæringen, betingelsene og prinsippene for god klinisk praksis, protokollen og gjeldende lokale regulatoriske krav og lover.

Sponsing, finans og forsikring Forsøket har fått økonomisk støtte fra IG-IBD for pasientforsikring, FCM-innkjøp og FCM- og mikrosomial jernforsendelse til deltakende sentre. Mikrosomialt jern vil bli gitt gratis fra Pharmanutra S.r.l.