Covid-19の成人患者におけるSuPAR (SPARCOL)

バックグラウンド

可溶性ウロキナーゼ プラスミノーゲン活性化因子受容体

バイオマーカーである可溶性ウロキナーゼ プラスミノーゲン活性化因子受容体 (suPAR) は、細胞膜結合タンパク質ウロキナーゼ プラスミノーゲン活性化因子受容体 (uPAR) の可溶型であり、主に免疫細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞で発現します。 uPAR は炎症または免疫活性化中に放出されるため、suPAR レベルは個人の免疫活性化の程度を反映します。 すべての人間は、個別に決定され、年齢とともに増加する suPAR のベースライン レベルを持っています。 研究は、suPAR レベルが、多くの急性および慢性疾患および一般集団の罹患率および死亡率と関連していることを示しています。 suPAR レベルは、1 つの特定の疾患だけに関連するのではなく、疾患全体で上昇します。 したがって、suPAR は診断マーカーとしてではなく、予後マーカーとして適用できます。 この特性は、選択されていない患者のリスク層別化に利用できます。

当初、uPAR は、プラスミノーゲンを活性プラスミンに分割するウロキナーゼ (uPA) の受容体であることが証明されていました。 さらに、uPAR は他のタンパク質と相互作用し、移動、接着、血管新生、増殖、走化性などのいくつかの重要な細胞プロセスで役割を果たします。 suPAR タンパク質は 1991 年に発見され、癌の進行のマーカーであることが判明しました。 近年、いくつかの研究により、suPAR が多くの慢性疾患 (心臓血管、肝臓、腎臓、肺の疾患を含む) と関連し、そのレベルがさまざまな感染症 (結核、HIV 、マラリア、敗血症、髄膜炎、肺炎) および重篤な患者に。

疾患全体で、suPAR レベルは非生存者と生存者を区別します。 suPAR は慢性炎症のレベルを反映するため、疾患の発症の潜在的なマーカーとして研究されており、研究では、レベルの上昇が一般集団における慢性疾患および癌の発症を予測することが示されています。 suPAR 血中濃度は安定しており、日内変動や絶食後の変化はありませんが、suPAR は血液、血漿、尿、脳脊髄液、腹水、胸水で測定できます。 レベルは、それぞれ疾患の進行と改善に伴って増加および減少しますが、例えば、疾患の進行と改善に比べてよりゆっくりと減少します。 C反応性タンパク質（CRP）。 通常の suPAR 血漿レベルは、健康な個人で 2 ～ 3 ng/mL、救急部門の選択されていない患者で約 3 ～ 4 ng/mL、重症患者で約 9 ～ 10 ng/mL です。

集中治療室における suPAR

重症患者では、suPAR レベルが大幅に上昇します。 suPAR は独立した予後マーカーであり、経時変化は臓器機能不全と相関しています。 suPAR は上昇し、SIRS (全身性炎症反応症候群)、敗血症/敗血症性ショック、火傷、および外傷性脳損傷の患者で予後予測に役立ちます。 suPAR レベルは、感染に対する身体の免疫反応を反映しており、レベルは感染の重症度とともに増加します。 臓器不全の患者では、suPAR 値はしばしば 2 桁の値です。 特に、肝機能障害および腎機能障害は、suPAR レベルに影響を与えます。 suPAR は、救急部門に緊急入院した SIRS 患者 (n=902) で研究されています。 これらの研究は、suPAR が年齢、CRP、IL-6、クレアチニン、およびプロカルシトニンよりも 2 日、30 日、および 90 日死亡率の強力なマーカーであることを示しました。 ただし、診断目的では、IL-6 と CRP は陽性の血液培養を予測する上で suPAR よりも優れています。 1914 人の敗血症患者を対象としたギリシャの多施設研究では、suPAR が死亡率の強力な予測因子であり、12 ng/mL を超える suPAR レベルが死亡率の 80% を超える感度と 94.5% の負の予測値に関連していることが示されました。 さらに、敗血症患者における suPAR の予後的価値は、APACHE スコア、CRP などの関連する共変量とは無関係です。

機械的人工呼吸器を必要とする熱傷および吸入外傷を有する患者では、血漿 suPAR レベルおよび気管支肺胞洗浄液レベルは IL-6 および凝固因子と相関します。 血漿 suPAR レベルの上昇は、長期の集中治療室 (ICU) 滞在および人工呼吸器の使用期間と関連しています。 suPAR レベルは、外傷性脳損傷の患者で上昇します。 採血前 12 時間以内に脳損傷を受けた外傷患者では、平均 suPAR レベルは 14.9 ng/mL ± 6.9 であるのに対し、対照被験者では 2.8 ng/mL ± 0.7 です。 これらの患者では、suPAR は脳損傷の重症度および死亡率と関連しています。

suPARと急性呼吸窮迫症候群

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 患者の死亡率は高いです。 生物学的マーカーと疾患重症度スコアリング システムは、臨床試験におけるリスク層別化と同種の患者グループの作成に役立つ場合があります。 しかし、現在、臨床現場でのARDS患者の死亡率の正確な予測またはベッドサイドでの意思決定に十分な識別価値がある単一の生物学的マーカーは発見されていません.ARDS患者のコホートにおける血漿suPARと死亡率との関連を調査した最初の研究は、 2015年に出版されました。 その研究では、suPAR の血漿レベルは、ARDS の重症度が高くなるにつれて高くなり、ICU で死亡した患者で高くなりました。 さらに、より高い血漿 suPAR レベルは、人工呼吸器および ICU を使用しない日数が少ないことと関連していました。

人工呼吸器を装着した ICU 患者を対象とした前向き多施設観察研究では、低濃度の suPAR が生存の予測因子であり、高濃度の suPAR は腎代替療法と死亡率の予測因子でした。 著者らは、SuPAR は潜在的に生存率の高い患者のスクリーニングに使用できる可能性がある一方で、腎代替療法との関連は急性腎不全の早期警告サインを提供する可能性があると結論付けました。 他の何人かの著者は、敗血症患者における ARDS のリスクに関する suPAR の予測値を評価し、疾患の重症度、炎症、および死亡率との相関/関連性を報告しています。

標的

SPARCOLは、入院時に測定されたsuPARがCovid-19の成人患者の将来の合併症と死亡のリスクを予測できるかどうかを調査することを目的とした多施設観察研究です。

方法

デザイン

これは、ヘルシンキ宣言に従って設計された前向き観察研究です。 この研究はClinical Trials.govに登録され、ラリサ大学病院の治験審査委員会によって参照番号17543で承認されています。この研究は、各参加センターのIRBによって承認されます。

患者の適格性

包含基準は次のとおりです。(1) 主に COVID-19 で入院した成人 (18 歳以上) 患者。 (2) 鼻咽頭または口腔咽頭サンプルの逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応検査によって診断された SARS-CoV-2 感染の確認; （3）入院時に採取され、バイオマーカー検査のために保存された少なくとも1つの血液サンプル。 SARS-CoV-2感染が確認され、主にCOVID-19で入院しない患者およびデータが不完全な患者は除外されます。

サンプリングと実験室での測定

参加者は、入院直後に末梢静脈血のサンプリングを受けます。 すべての患者から採取された血液サンプルと EDTA 血漿は、後の測定ま​​で -80° C で保存されます。 血漿 suPAR レベルは、単純化された二重モノクローナル抗体サンドイッチ ELISA アッセイに基づく suPARnostic® ELISA アッセイ (ViroGates、Denmark) を使用して決定されます。プレコートマイクロウェル。 キットの組換え s​​uPAR 標準は、健康なヒト献血者サンプルに対して較正されています。 suPAR 濃度は ng/mL 血漿として決定されます。

結果

主要評価項目は、呼吸器合併症 [非侵襲的換気 (CPAP-BiPAP)、高流量鼻酸素、または機械的換気の必要性] の存在、ICU への入院、および 30 日の生存です。

二次エンドポイントは低血圧（収縮期血圧として定義）

データの収集と監視

データ分析は、将来のデータ収集フォームの事前定義されたデータ ポイントに基づいて行われます。 スタッフは、研究が終了し、すべてのデータが分析されるまで、測定値を知らされません。 プロトコルの順守を最大化するために、研究全体を通して臨床モニタリングが行われますが、独立したデータおよび安全性モニタリング研究スタッフが研究の安全性、倫理的、および科学的側面を監視します。 データ収集には、人口統計、一般的な血球数、C 反応性タンパク質、APACHE II、および SOFA も含まれます。

データ管理

臨床データ管理計画の目標は、標準化された手順を採用してエラーや欠落データの数を最小限に抑え、その結果、分析用の正確なデータベースを生成することにより、高品質のデータを提供することです。 初期の異常なパターン、一貫性、信頼性、およびその他の異常に関する問題を知らせるために、リモート監視が実行されます。 欠落しているデータ値や外れ値は、可能な限り個別に修正され、完成または修正されます。

サンプルサイズ

この研究には約500人の患者が含まれます。 国際および国内の疫学的データに基づいて、含まれる患者の約 30% が主要エンドポイントに到達すると予想しています。

倫理と普及

この研究は、国内および国際的なガイドラインに従って実施されます。 研究は、現地の規制に従って、病院の治験審査委員会から承認が得られた後に開始されます。 審査委員会の決定に基づいて、すべての適格な患者を含める前に、書面によるインフォームドコンセントが要求されます。

競合する利益 宣言なし。