成年 Covid-19 患者的 SuPAR (SPARCOL)

背景

可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体

生物标志物可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR) 是细胞膜结合蛋白尿激酶纤溶酶原激活物受体 (uPAR) 的可溶性形式，主要在免疫细胞、内皮细胞和平滑肌细胞上表达。 uPAR 在炎症或免疫激活过程中释放，因此 suPAR 水平反映了个体免疫激活的程度。 所有人都有 suPAR 的基线水平，该水平由个体决定并随着年龄的增长而增加。 研究表明，suPAR 水平与许多急性和慢性疾病以及普通人群的发病率和死亡率有关。 suPAR 水平在各种疾病中都会升高，而不仅仅与一种特定疾病有关。 因此，suPAR 可用作预后标志物而不是诊断标志物。 该特征可用于未经选择的患者的风险分层。

最初，uPAR 被证明是尿激酶 (uPA) 的受体，可将纤溶酶原分解为活性纤溶酶。 此外，uPAR 与其他蛋白质相互作用，并在几个重要的细胞过程中发挥作用，如迁移、粘附、血管生成、增殖和趋化性。 suPAR 蛋白于 1991 年被发现，当时它被发现是癌症进展的标志物。 近年来，多项研究表明，suPAR 与多种慢性疾病（包括心血管疾病、肝病、肾病和肺病）相关，并且该水平是各种传染病（结核病、HIV 等）不良后果的预测因子、疟疾、败血症、脑膜炎、肺炎）和重症患者。

在各种疾病中，suPAR 水平将非幸存者与幸存者区分开来。 suPAR反映了慢性炎症的水平，因此它被研究作为疾病发展的潜在标志物，研究表明，升高的水平预示着一般人群慢性疾病和癌症的发展。 suPAR血液水平稳定，无昼夜变化，空腹后无变化，而suPAR可在血液、血浆、尿液、脑脊液、腹水和胸膜液中测定。 该水平分别随着疾病的进展和改善而增加和减少，但与例如疾病相比更慢。 C 反应蛋白 (CRP)。 健康个体的正常 suPAR 血浆水平为 2-3 ng/mL，在急诊科未经选择的患者中约为 3-4 ng/mL，危重患者约为 9-10 ng/mL。

重症监护中的suPAR

在重症患者中，suPAR 水平显着升高。 suPAR 是一个独立的预后指标，随时间的变化与器官功能障碍相关。 suPAR 升高并对以下患者具有预后价值：SIRS（全身炎症反应综合征）、脓毒症/脓毒性休克、烧伤和创伤性脑损伤。 suPAR水平反映机体对感染的免疫反应，随着感染的严重程度而升高。 在器官功能障碍的患者中，suPAR 值通常为两位数。 特别是肝和肾功能障碍会影响 suPAR 水平。 suPAR 已在急诊入急诊科的 SIRS 患者中进行了研究 (n=902)。 研究表明，suPAR 是比年龄、CRP、IL-6、肌酐和降钙素原更强的 2 天、30 天和 90 天死亡率标志物。 然而，出于诊断目的，IL-6 和 CRP 在预测阳性血培养方面优于 suPAR。 一项包含 1914 名脓毒症患者的希腊多中心研究表明，suPAR 是死亡率的强预测因子，suPAR 水平高于 12 ng/mL 与死亡率的敏感性 >80% 和 94.5% 的阴性预测值相关。 此外，suPAR 对脓毒症患者的预后价值与 APACHE 评分、CRP 等相关协变量无关。

在需要机械通气的烧伤和吸入性创伤患者中，血浆 suPAR 水平和支气管肺泡灌洗液水平与 IL-6 和凝血因子相关。 升高的血浆 suPAR 水平与延长的重症监护病房 (ICU) 停留时间和机械通气时间有关。 脑外伤患者的 suPAR 水平升高。 在采血前 12 小时内遭受脑损伤的创伤患者中，平均 suPAR 水平为 14.9 ng/mL ± 6.9，而对照组为 2.8 ng/mL ± 0.7。 在这些患者中，suPAR 与脑损伤的严重程度和死亡率有关。

suPAR 和急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的死亡率很高。 生物标志物和疾病严重程度评分系统可能有助于风险分层和在临床试验中创建同质患者群体。 然而，目前还没有发现任何单一的生物标志物具有足够的鉴别价值来准确预测临床环境中 ARDS 患者的死亡率或床边决策。第一项调查 ARDS 患者队列中血浆 suPAR 与死亡率之间关联的研究是2015 年出版。 在那项研究中，suPAR 的血浆水平随着 ARDS 严重程度的增加而升高，在 ICU 死亡的患者中也更高。 此外，较高的血浆 suPAR 水平与较少的无呼吸机和 ICU 天数相关。

在一项包括机械通气 ICU 患者的前瞻性、多中心、观察性研究中，低浓度的 suPAR 可预测存活率，高浓度的 suPAR 可预测肾脏替代治疗和死亡率。 作者得出结论，SuPAR 可用于筛查可能具有良好存活率的患者，而其与肾脏替代疗法的关联可能为急性肾功能衰竭提供早期预警信号。 其他几位作者评估了 suPAR 关于脓毒症患者 ARDS 风险的预测价值，并报告了与疾病严重程度、炎症和死亡率的相关性/相关性。

目的

SPARCOL 是一项多中心观察性研究，旨在调查入院时测量的 suPAR 是否可以预测成年 Covid-19 患者未来并发症和死亡率的风险。

方法

设计

这是一项根据赫尔辛基宣言设计的前瞻性观察研究。 该研究将在 Clinical Trials.gov 注册，并已获得拉里萨大学医院机构审查委员会的批准，参考编号为 17543。该研究将获得每个参与中心的 IRB 批准。

患者资格

纳入标准为：(1) 主要因 COVID-19 住院的成人（≥18 岁）患者； (2) 通过鼻咽或口咽样本逆转录酶聚合酶链反应检测确诊的 SARS-CoV-2 感染； (3) 至少一份入院时采集并储存用于生物标志物检测的血样。 确诊为 SARS-CoV-2 感染但不会因 COVID-19 而入院的患者以及数据不完整的患者将被排除在外。

取样和实验室测量

参与者将在入院后立即接受外周静脉血取样。 从所有患者身上抽取的血液样本和 EDTA 血浆将储存在 -80°C 下，直到以后进行测量。 血浆 suPAR 水平将使用 suPARnostic® ELISA 测定（ViroGates，丹麦）确定，该测定基于简化的双单克隆抗体夹心 ELISA 测定，其中样品和过氧化物酶偶联的抗 suPAR 首先混合在一起，然后在抗 suPAR 中孵育预包被微孔。 该试剂盒的重组 suPAR 标准品针对健康人类献血者样本进行校准。 suPAR 浓度被确定为 ng/mL 血浆。

结果

主要终点将是出现呼吸系统并发症[需要无创通气 (CPAP-BiPAP)、高流量鼻氧或机械通气]、入住 ICU 以及 30 天时的存活率。

次要终点将是低血压（定义为收缩压

数据收集和监控

数据分析将基于预期数据收集表上的预定义数据点。 在研究结束和分析所有数据之前，工作人员将不知道测量结果。 将在整个研究过程中进行临床监测，以最大限度地遵守协议，而独立的数据和安全监测研究人员将监测研究的安全、伦理和科学方面。 数据收集还将包括人口统计学、一般血细胞计数、C 反应蛋白、APACHE II 和 SOFA。

数据管理

临床数据管理计划的目标是通过采用标准化程序来提供高质量的数据，以最大限度地减少错误和缺失数据的数量，从而生成用于分析的准确数据库。 将执行远程监控以发出早期异常模式、一致性问题、可信度和其他异常情况的信号。 任何缺失和异常值的数据值都将在可能的情况下单独修改和完成或更正。

样本量

这项研究将包括大约 500 名患者。 根据国际和国家流行病学数据，我们预计大约 30% 的纳入患者将达到主要终点。

伦理与传播

该研究将根据国家和国际指南进行。 根据当地法规，该研究将在获得医院机构审查委员会的批准后开始。 根据审查委员会的决定，在纳入所有符合条件的患者之前，将要求获得前瞻性书面知情同意书。

竞争利益 未申报。