SuPAR chez les patients adultes atteints de Covid-19 (SPARCOL)

CONTEXTE

Récepteur soluble de l'activateur du plasminogène de l'urokinase

Le biomarqueur soluble de l'urokinase du récepteur de l'activateur du plasminogène (suPAR) est la forme soluble de la protéine liée à la membrane cellulaire du récepteur de l'activateur du plasminogène de l'urokinase (uPAR), qui s'exprime principalement sur les cellules immunitaires, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses. uPAR est libéré pendant l'inflammation ou l'activation immunitaire, et par conséquent le niveau de suPAR reflète l'étendue de l'activation immunitaire chez l'individu. Tous les êtres humains ont un niveau de base de suPAR qui est déterminé individuellement et qui augmente avec l'âge. Des études ont montré que le niveau de suPAR est associé à la morbidité et à la mortalité dans un certain nombre de maladies aiguës et chroniques et dans la population générale. Le niveau de suPAR est élevé dans toutes les maladies et n'est pas uniquement associé à une maladie spécifique. Par conséquent, suPAR est applicable en tant que marqueur pronostique et non en tant que marqueur diagnostique. Cette caractéristique peut être utilisée pour la stratification du risque chez des patients non sélectionnés.

À l'origine, uPAR s'est avéré être un récepteur de l'urokinase (uPA) qui divise le plasminogène en plasmine active. De plus, uPAR interagit avec d'autres protéines et joue un rôle dans plusieurs processus cellulaires importants tels que la migration, l'adhésion, l'angiogenèse, la prolifération et la chimiotaxie. La protéine suPAR a été découverte en 1991, lorsqu'elle s'est avérée être un marqueur de la progression du cancer. Au cours des dernières années, plusieurs études ont montré que le suPAR est associé à un certain nombre de maladies chroniques (y compris les maladies cardiovasculaires, hépatiques, rénales et pulmonaires) et que le niveau est un prédicteur d'une issue négative de diverses maladies infectieuses (tuberculose, VIH , paludisme, septicémie, méningite, pneumonie) et chez les patients gravement malades.

Dans toutes les maladies, le niveau de suPAR discrimine les non-survivants des survivants. suPAR reflète le niveau d'inflammation chronique et a donc été étudié comme marqueur potentiel du développement de maladies, et des études ont montré qu'un niveau élevé prédit le développement de maladies chroniques et de cancers dans la population générale. Le taux sanguin de suPAR est stable, sans variation diurne et sans changement après le jeûne, tandis que le suPAR peut être mesuré dans le sang, le plasma, l'urine, le liquide céphalo-rachidien, le liquide d'ascite et le liquide pleural. Le niveau augmente et diminue avec la progression et l'amélioration d'une maladie, respectivement, mais plus lentement par rapport à par ex. Protéine C-réactive (CRP). Le taux plasmatique normal de suPAR est de 2 à 3 ng/mL chez les individus en bonne santé, d'environ 3 à 4 ng/mL chez les patients non sélectionnés dans les services d'urgence et d'environ 9 à 10 ng/mL chez les patients gravement malades.

suPAR en réanimation

Chez les patients gravement malades, le niveau de suPAR est significativement augmenté. suPAR est un marqueur pronostique indépendant, et le changement dans le temps est en corrélation avec le dysfonctionnement des organes. suPAR est élevé et a une valeur pronostique chez les patients atteints de : SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique), septicémie/choc septique, brûlures et lésions cérébrales traumatiques. Le niveau de suPAR reflète la réponse immunitaire du corps aux infections, et le niveau augmente avec la gravité de l'infection. Chez les patients présentant un dysfonctionnement organique, la valeur suPAR est souvent une valeur à deux chiffres. En particulier, un dysfonctionnement hépatique et rénal affecte le niveau de suPAR. suPAR a été étudié chez des patients atteints de SRIS qui ont été admis en phase aiguë au service des urgences (n = 902). Les études ont montré que le suPAR est un marqueur plus fort de la mortalité à 2 jours, 30 jours et 90 jours que l'âge, la CRP, l'IL-6, la créatinine et la procalcitonine. Cependant, à des fins de diagnostic, l'IL-6 et la CRP sont supérieures au suPAR pour prédire une hémoculture positive. Une étude multicentrique grecque incluant 1914 patients atteints de septicémie a montré que le suPAR est un puissant facteur prédictif de mortalité et qu'un niveau de suPAR supérieur à 12 ng/mL est lié à une sensibilité > 80 % pour la mortalité et une valeur prédictive négative de 94,5 %. De plus, la valeur pronostique de suPAR chez les patients atteints de sepsis est indépendante des covariables pertinentes comme le score APACHE, la CRP, etc.

Chez les patients souffrant de brûlures et de traumatismes par inhalation nécessitant une ventilation mécanique, le niveau de suPAR plasmatique et le niveau de liquide de lavage bronchoalvéolaire sont corrélés à l'IL-6 et aux facteurs de coagulation. Un taux élevé de suPAR plasmatique est associé à un séjour prolongé en unité de soins intensifs (USI) et à la durée de la ventilation mécanique. Le niveau de suPAR est élevé chez les patients présentant une lésion cérébrale traumatique. Chez les patients traumatisés qui ont subi une lésion cérébrale dans les 12 heures précédant le prélèvement sanguin, le niveau moyen de suPAR est de 14,9 ng/mL ± 6,9 contre 2,8 ng/mL ± 0,7 chez les sujets témoins. Chez ces patients, le suPAR est associé à la gravité de la lésion cérébrale et à la mortalité.

suPAR et syndrome de détresse respiratoire aiguë

Les taux de mortalité des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont élevés. Les marqueurs biologiques ainsi que les systèmes de notation de la gravité de la maladie peuvent être utiles pour la stratification des risques et la création de groupes de patients homogènes dans les essais cliniques. Cependant, à l'heure actuelle, aucun marqueur biologique unique ne s'est avéré avoir une valeur discriminante suffisante pour prédire avec précision la mortalité ou la prise de décision au chevet des patients atteints de SDRA dans le cadre clinique. publié en 2015. Dans cette étude, les taux plasmatiques de suPAR étaient plus élevés avec l'augmentation de la gravité du SDRA, et plus élevés chez les patients décédés aux soins intensifs. De plus, des taux plasmatiques de suPAR plus élevés étaient associés à moins de jours sans ventilateur ni en soins intensifs.

Dans une étude prospective, multicentrique et observationnelle incluant des patients en soins intensifs ventilés mécaniquement, de faibles concentrations de suPAR étaient prédictives pour la survie et des concentrations élevées pour la thérapie de remplacement rénal et la mortalité. Les auteurs ont conclu que SuPAR peut être utilisé pour le dépistage des patients avec une survie potentiellement bonne, tandis que son association avec une thérapie de remplacement rénal peut fournir un signe d'alerte précoce pour l'insuffisance rénale aiguë. Plusieurs autres auteurs ont évalué la valeur prédictive du suPAR concernant le risque de SDRA chez les patients atteints de septicémie et ont rapporté une corrélation/association avec la gravité de la maladie, l'inflammation et la mortalité.

BUT

SPARCOL est une étude observationnelle multicentrique visant à déterminer si le suPAR mesuré à l'admission peut prédire le risque de complications futures et de mortalité chez les patients adultes atteints de Covid-19.

MÉTHODES

Concevoir

Il s'agit d'une étude observationnelle prospective conçue conformément à la déclaration d'Helsinki. L'étude sera enregistrée sur Clinical Trials.gov et a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital universitaire de Larisa, sous le numéro de référence 17543. L'étude sera approuvée par l'IRB de chacun des centres participants.

Admissibilité des patients

Les critères d'inclusion seront : (1) les patients adultes (≥18 ans) hospitalisés principalement pour COVID-19 ; (2) une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 diagnostiquée par un test de réaction en chaîne par polymérase de transcriptase inverse d'échantillons nasopharyngés ou oropharyngés ; et (3) au moins un échantillon de sang prélevé à l'admission et stocké pour le test de biomarqueurs. Les patients atteints d'une infection confirmée par le SRAS-CoV-2 qui ne seront pas principalement admis pour COVID-19 et les patients dont les données sont incomplètes seront exclus.

Échantillonnage et mesures en laboratoire

Les participants subiront un prélèvement de sang veineux périphérique, immédiatement après leur admission. Les échantillons de sang prélevés sur tous les patients et le plasma EDTA seront conservés à -80 °C jusqu'à une mesure ultérieure. Les niveaux plasmatiques de suPAR seront déterminés à l'aide du test ELISA suPARnostic® (ViroGates, Danemark), qui est basé sur un test ELISA sandwich à double anticorps monoclonal simplifié dans lequel les échantillons et l'anti-suPAR conjugué à la peroxydase sont d'abord mélangés ensemble, puis incubés dans un anti-suPAR micropuits pré-revêtus. Les étalons de suPAR recombinants du kit sont calibrés par rapport à des échantillons de donneurs de sang humain en bonne santé. Les concentrations de suPAR sont déterminées en ng/mL de plasma.

Résultats

Le critère d'évaluation principal sera la présence de complications respiratoires [besoin d'une ventilation non invasive (CPAP-BiPAP), d'oxygène nasal à haut débit ou d'une ventilation mécanique], l'admission aux soins intensifs et la survie à 30 jours.

Les critères d'évaluation secondaires seront l'hypotension (définie comme la pression artérielle systolique

Collecte et suivi des données

L'analyse des données sera basée sur des points de données prédéfinis sur un formulaire de collecte de données prospectives. Le personnel sera aveuglé aux mesures jusqu'à la fin de l'étude et toutes les données seront analysées. Une surveillance clinique tout au long de l'étude sera effectuée pour maximiser le respect du protocole, tandis qu'un personnel de recherche indépendant chargé de la surveillance des données et de la sécurité surveillera les aspects de sécurité, éthiques et scientifiques de l'étude. La collecte de données comprendra également les données démographiques, la numération globulaire générale, la protéine C-réactive, APACHE II et SOFA.

Gestion de données

L'objectif du plan de gestion des données cliniques est de fournir des données de haute qualité en adoptant des procédures standardisées pour minimiser le nombre d'erreurs et de données manquantes et, par conséquent, de générer une base de données précise pour l'analyse. Une surveillance à distance sera effectuée pour signaler les modèles aberrants précoces, les problèmes de cohérence, de crédibilité et d'autres anomalies. Toutes les valeurs de données manquantes et aberrantes seront révisées et complétées ou corrigées individuellement dans la mesure du possible.

Taille de l'échantillon

Cette étude inclura environ 500 patients. Sur la base des données épidémiologiques internationales et nationales, nous prévoyons qu'environ 30 % des patients inclus atteindront les critères d'évaluation principaux.

Éthique et diffusion

L'étude sera réalisée conformément aux directives nationales et internationales. L'étude commencera après l'obtention de l'approbation du comité d'examen institutionnel de l'hôpital, conformément à la réglementation locale. Un consentement éclairé écrit prospectif sera demandé avant l'inclusion de tous les patients éligibles sur la base de la décision du comité d'examen.

Intérêts concurrents Aucun déclaré.