このページは自動翻訳されたものであり、翻訳の正確性は保証されていません。を参照してください。英語版ソーステキスト用。

肝転移の高度な治療法 (LiMeT)

2026年3月31日更新者：Maria Chiara Bonini、IRCCS San Raffaele

肝転移に対する高度な免疫遺伝子および細胞療法

肝転移 (MTS) は、結腸直腸癌 (CRC) および膵管腺癌 (PDAC) に罹患した患者の主な死因であり、これらの悪性腫瘍に対する満たされていない主要な臨床的ニーズを表しています。

研究者らは、予備的および公開されたデータに基づいて、革新的な免疫、遺伝子および細胞療法のアプローチが免疫寛容原性の肝臓の微小環境を克服し、PDAC および CRC の肝臓 MTS に対する強力な治療ツールとなる可能性があるという仮説を立てています。

したがって、研究者は、患者の異なるコホート（すなわち、転移性CRC、転移性および非転移性PDAC）を登録し、統合された最先端のオミクスを通じて、免疫性および非免疫性を詳細に特徴付ける観察臨床研究を計画しました。末梢血白血球の活性化状態と表現型の変化を相関させるだけでなく、それらの原発腫瘍および/または肝臓転移の微小環境。健康なボランティアは、陰性対照として登録されます。

研究者は、次のことを特定することを目指しています。 ii) 再発の早期診断のための生物学的パラメータ; iii) 抗腫瘍免疫応答の形成に対する治療の効果。

収集されたデータは、新しい高度な治療薬 (ATMP) の生成に役立ちます。実際、このプロトコルは、CRC および PDAC の治癒を改善し、おそらく研究を支援するための ATMP の臨床試験の開発、検証、および実装に焦点を当てた、AIRC 5 per Mille 2019 助成金によってサポートされているマルチパートナーの翻訳プログラムの一部です。他の固形腫瘍の。

さらに、登録された患者の体系的かつ長期的なフォローアップは、予後差の早期予測因子と、新規ATMPを有する患者を含む、テーラード治療に適格な患者のカテゴリーを指摘する可能性があります。

調査の概要

状態

募集

条件

詳細な説明

背景と理論的根拠 - CRC と PDAC は、それぞれ癌による死亡の 2 番目と 4 番目に多い原因です。これらの癌に冒された患者は、肝臓MTSで死亡します。従来の治療法は、いずれの原発腫瘍にも有効ですが、転移性疾患には効果がありません。免疫チェックポイント遮断による免疫療法と腫瘍特異的 T 細胞による養子細胞療法の有効性は、局所的な免疫抑制メカニズムのため、固形腫瘍の MTS では部分的または一時的なものにすぎません。これは肝臓の MTS に特に関連しており、自然な寛容原性環境が、癌細胞および腫瘍関連マクロファージ (TAM)、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC)、好中球、制御性 T などの浸潤性免疫細胞によって誘導される免疫抑制をさらに維持する可能性があります。またはB細胞。

この点に関して、証拠は、原発性または転移性 CRC の進行が不十分な免疫浸潤および炎症と相関していることを示唆しています。さらに、プライマリ PDAC で公開された結果は、腫瘍の進行と強力な 2 型抗炎症/免疫抑制シグネチャとの相関関係をサポートしています。化学療法の有効性は、免疫応答を標的とする腫瘍の再活性化および/または再分極にも依存することが知られています。術前化学療法は、CRC または PDAC MTS の免疫プロファイルに有益な効果と潜在的に標的化可能な変化を誘発する可能性があります。

研究者らは、i) 養子移入された腫瘍特異的 T 細胞による直接的な癌細胞の死滅、および ii) 腫瘍微小環境の再プログラミングによる腫瘍進行の間接的な制御の組み合わせが、CRC および PDAC の肝臓 MTS を制御すると仮定しています。

したがって、研究者らは、類似点と相違点に基づいて革新的な ATMP を合理的に形成するために、これら 2 種類のがんの転移環境を徹底的に特徴付けることを提案しています。

生物学的サンプルから得られた実験結果は、次のように関連付けられます。i) 登録時およびフォローアップ時の患者からの臨床データ。 ii) 患者のサブグループについては、臨床フォローアップの一環として定期的に収集された末梢血サンプルからの生化学的および免疫学的データを使用して、患者の層別化に役立つ新規の生物学的パラメーターおよび/または署名を特定することを追加の目的として、および治療のテーラリング。

目的 - 調査員は以下を調査したいと考えています。

腫瘍の変異量と肝臓の転移性腫瘍微小環境の組成。
肝臓MTSの免疫を抑制する阻害経路。
抗腫瘍 T 細胞応答の抗原性およびクローン性の幅。
治療時のエフェクターおよび調節性免疫細胞の時空間変動。
肝臓MTS対（vs）原発腫瘍における腫瘍細胞とその微小環境の特徴。
患者の医学的フォローアップ中の臨床パラメーターの縦方向の変動、および血液由来の生物学的および免疫学的マーカー。
さらに、トランスレーショナルプログラムの他のパートナーによって開発された新しい ATMP の検証と選択をサポートするために、患者のサンプルを収集してバイオバンクに入れたいと考えています。

主な目的は次のとおりです。

免疫抑制/消耗経路を特定する
腫瘍特異的 TCR (N≥5/腫瘍タイプ) のライブラリーを開発し、CRC および PDAC MTS における新しい CAR ターゲット (N≥1/腫瘍タイプ) を特定する

研究デザイン - この臨床プロトコルは、MTS 腫瘍細胞とその微小環境を深く特徴付けることを目的としています。これには、手術前 (ネオアジュバント) を実質的に投与する化学療法に続く可能性がある、腫瘍促進プロファイルから抗腫瘍プロファイルへのおそらく有益な動的変更が含まれます。患者の割合。したがって、PDACおよびCRC MTS患者は、化学療法を受けていない患者と治療を受けた患者の横断的または縦断的調査によって特徴付けられます。

さらに、研究者らは、がん細胞、免疫浸潤および非免疫微小環境における動的な質的変化を明らかにするために、肝臓のMTSを原発腫瘍と比較することを目指しています。これらの変更は、ATMP を最適に適用する機会を提供する可能性があります。この目的のために、外科的切除を受ける原発性非転移性 PDAC 患者をこの研究に登録し、異時性肝 MTS の発生をモニタリングするためにフォローアップします。収集された原発腫瘍サンプル。肝臓MTS診断時の末梢血サンプルも収集して分析します。また、原発性 CRC と肝臓 MTS の同時切除を受ける CRC MTS 患者では、両方の部位の腫瘍について比較分析が行われ、両方の腫瘍ニッチの患者内および患者間のプロファイリングが可能になります。

さらに、マルチレベルの研究分析の結果は、研究への登録時および臨床フォローアップ中にすべての患者から収集された臨床データと関連付けられ、PDAC 患者を考慮して最大 2 年間、および 3 年間可能です。、CRCを考慮して。

特に、転移性CRC患者の場合、臨床フォローアップは、一連の時点での血液サンプルの同時収集に関連付けられます。これは、次のことを目的としたさらなる分析のために前向きにバイオバンクされます。i）患者の臨床状態の生物学的および免疫学的相関の研究。 ii) 肝臓 MTS 手術時に分析された血液サンプルで以前に特定された重要な判別要因を評価し、肝臓の進行または再発の早期予測因子として機能し、おそらく治療層別化の指標として機能します。

研究者は、組織/血液サンプルおよび臨床データを少なくとも以下から収集することを期待しています。

200 人の転移性 CRC 患者 (同期性または異時性のいずれか)。
150 人の非転移性 PDAC 患者。
75 人の同期 PDAC MTS 患者と約 20 人の異時性 PDAC MTS 患者。後者は当初、縦断研究の原発性非転移性患者として登録され、合計 95 人の転移性 PDAC 患者であった。
陰性対照として 30 人の健康なボランティア。

これらの患者の標準的な診断および治療ケアの過程で、さまざまな生物学的サンプル（末梢血、原発性および/または転移性腫瘍組織、門脈血）が収集され、一部は直接分析され、一部はさらなる研究のためにバイオバンクに登録されます. 並行して、臨床データは、研究への登録時に患者から収集され、可能な限り、PDAC 患者の場合は最大 2 年間、CRC 患者の場合は最大 3 年間の追跡期間にわたって収集されます。

収集されたデータの統計分析は、最初の患者の登録から6か月後から開始して、合計7年間、患者の追跡調査の終了後6か月まで、臨床研究全体で実行されます。この研究は7年間続きます。

これらの患者の標準的な診断および治療ケアの過程で、さまざまな生物学的サンプル（末梢血、原発性および/または転移性腫瘍組織、門脈血）が収集され、一部は直接分析され、一部はさらなる研究のためにバイオバンクに登録されます. 並行して、臨床データは、PDAC患者の場合は2年間、CRC患者の場合は3年間、研究への登録時から患者から収集されます。

収集された臨床および実験データの統計分析は、最初の患者の登録から6か月後から患者のフォローアップが終了するまで、合計7年間、臨床研究の期間全体にわたって実施されます。この研究は7年間続きます。

研究活動は、次の 6 つのワークパッケージ (WP) で編成および統合されます。

CRC および PDAC MTS 患者から肝臓への材料の収集とバイオバンキング、および原発性非転移性切除可能 PDAC の患者。
バルクおよび単一細胞レベルでのCRCおよびPDAC転移性肝臓の腫瘍変異負荷、エピジェネティックおよび遺伝子発現プロファイルの定義。
CRC の分子および細胞組成の評価、および可能であれば、空間トランスクリプトミクス技術 (NICHE-seq および Visium) による PDAC 肝臓 MTS。
高次元フローサイトメトリーによる CRC および可能であれば PDAC 肝臓 MTS の免疫状況の特徴付け。
2) および 4) で得られた分子の結果の検証。
CRCおよびPDAC肝臓MTSの抗原性ランドスケープおよびTCRレパートリーの定義。

上記のWPによって得られた結果は、臨床フォローアップデータと交差し、新しいATMP開発に焦点を当てたプログラム活動を調整するのに役立ちます.

研究の種類

観察的

入学 (推定)

625

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

名前：Chiara Bonini, MD
電話番号：0226434790
メール：bonini.chiara@hsr.it

研究連絡先のバックアップ

名前：Giulia Di Lullo, PhD
電話番号：0226433823
メール：dilullo.giulia@hsr.it

研究場所

イタリア
- Milan
  - Milan、Milan、イタリア、26431
    - 募集
    - IRCCS San Raffaele
    - 副調査官：
      
      Luca Antonio Aldrighetti, Professor
    - 副調査官：
      
      Monica Casucci, Dr.
    - 副調査官：
      
      Francesco De Cobelli, Professor
    - 副調査官：
      
      Paolo Dellabona, Dr.
    - 副調査官：
      
      Claudio Doglioni, Professor
    - 副調査官：
      
      Massimo Falconi, Professor
    - 副調査官：
      
      Matteo Iannacone, Professor
    - 副調査官：
      
      Renato Ostuni, Professor
    - 副調査官：
      
      Lorenzo Piemonti, Professor
    - 副調査官：
      
      Maria Pia Protti, Dr.
    - 副調査官：
      
      Michele Reni, Dr.
    - 副調査官：
      
      Giovanni Tonon, Dr.

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

はい

サンプリング方法

確率サンプル

調査対象母集団

肝臓MTSを有するCRCおよびPDAC患者、原発性非転移性PDAC患者、および健康なボランティア。 IRCCS San Raffaele で疾患のヘルスケア支援/治療を受けている患者の中から選択された適格な患者は、この研究への参加を決定した場合に備えて、素因のあるインフォームドコンセントフォームに署名するよう求められます。

説明

包含および除外基準 - CRC 患者

包含基準:

-組織学的または細胞学的にCRCが肝臓に転移していると診断された患者（ステージIV疾患、AJCC）
-外科的切除および/または化学療法治療の適応がある患者
18歳以上
登録時のECOG PS 0-1
書面によるインフォームドコンセント
患者は IRCCS San Raffaele で治療を受けます

除外基準:

妊娠または授乳
書面によるインフォームドコンセントを提供できない
肝外疾患の併存が肝切除手術の除外基準とならない一部の症例を除く肝外疾患（例えば、寛解期の肝外病変を有する患者、またはいずれにせよ化学療法によって安定化した患者）
重度の併存疾患（例：心疾患、精神障害の病歴、HIV、自己免疫疾患）
-治った基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、またはその他の非侵襲的または緩慢な悪性腫瘍を除く、研究登録から5年以内の同時または以前の他の悪性腫瘍
-治験責任医師の判断で患者を研究の不適切な候補者にするその他の状態（医学的または精神医学的）

包含および除外基準 - PDAC 患者

包含基準:

-臨床的/放射線学的診断/肝臓に転移した膵臓腺癌が疑われる患者、その後の細胞学的/組織学的確認（ステージIV疾患、AJCC）
18歳以上
-カルノフスキーパフォーマンスステータス≥50
IRCCS San Raffaele で収集され、施設のバイオバンク Centro Risorse Biologiche (CRB-OSR) に保存されている、全肝転移生検またはコア肝生検からの組織標本を有する転移性膵臓腺癌患者
書面によるインフォームドコンセント
-IRCCS San Raffaeleで膵臓切除を受ける非転移性原発性PDACの臨床的/放射線学的診断を受けた患者

除外基準:

-重度の併存疾患（例、心疾患、精神障害の病歴）全体またはコア肝転移生検の絶対禁忌を表す
妊娠または授乳
書面によるインフォームドコンセントを提供できない
-肝転移組織学的サンプルの分析を伴う他の研究試験に登録された転移性膵臓腺癌患者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

観測モデル：コホート
時間の展望：見込みのある

グループ/コホートの数

コホートと介入

グループ/コホート
PDAC 肝臓-MTS -臨床的/放射線学的診断/肝臓へのPDAC転移が疑われる成人患者、その後の細胞学的/組織学的確認（ステージIV疾患、AJCC）肝臓切除/転移切除またはコア肝生検。
CRC 肝臓-MTS 組織学的または細胞学的にCRCの肝臓への転移の診断が確認され、外科的切除の適応がある成人患者（事前またはネオアジュバント療法後）。
プライマリ非 MTS PDAC -原発性非転移性PDACの臨床的/放射線学的診断を受けた成人患者、原発腫瘍の根治的意図を伴う外科的切除の候補者（手術前またはネオアジュバント療法後）。これらの患者は、フォローアップ検査による異時性肝PDAC MTSの早期診断のために監視されます。
健康なボランティア臨床試験の陰性対照。
IPMN 前癌性であり、浸潤癌に進行する可能性のある膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）と診断された成人患者。主膵管IPMNは通常外科的切除が必要ですが、分枝型の場合は経過観察で監視されることがあります。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定	メジャーの説明	時間枠
バルクおよび単一細胞レベルでのCRCおよびPDAC転移性肝臓の腫瘍変異負荷、エピジェネティックおよび遺伝子発現プロファイルの定義時間枠：肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内	CRC/PDAC MTS サンプルは、次の方法で分析されます。全エクソーム DNA シーケンス RNA シーケンス ATAC シーケンス CRC/PDAC MTS サンプルに浸潤しているソートされた骨髄単球細胞および T 細胞の単一細胞 RNA シーケンス。ナイーブ vs 化学療法で治療された病変、および原発 vs MTS 病変を比較して、それぞれ異なる腫瘍部位での化学療法による変化と分子進化を評価します。	肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内
高次元フローサイトメトリーによる CRC および可能であれば PDAC 肝臓 MTS の免疫状況の特徴付け時間枠：組織標本の場合：腫瘍組織切除/生検直後（新鮮なサンプルの分析）。血液検体の場合: 採血後、通常 12 か月以内 (新鮮および/または解凍したサンプルの分析)	手術前化学療法の前後に採取された CRC および PDAC MTS の単一細胞懸濁液と対になった自家 PBMC および門脈血は、一連の並行多色高次元 28 色フローサイトメトリーパネルによって分析され、以下の研究が行われます。主な抗腫瘍エフェクターである従来のMHC制限Tab細胞。先天性T細胞; B細胞; 抗腫瘍反応の刺激または抑制に関与する骨髄単球集団。利用可能な場合はいつでも、対応する一次病変と MTS 病変を比較して、異なる腫瘍部位の免疫状況を評価します。	組織標本の場合：腫瘍組織切除/生検直後（新鮮なサンプルの分析）。血液検体の場合: 採血後、通常 12 か月以内 (新鮮および/または解凍したサンプルの分析)
1. および 2. で得られた分子的結果の組織学的検証。時間枠：肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内	MTS CRC および PDAC 生検、病変周囲実質、および利用可能な場合はいつでも、一致した原発腫瘍サンプル。マルチプレックス IF および IHC に加えて、一部の標本は、GeoMx Digital Spatial Profiler (Nanostring) などの高度な空間プロテオミクス技術を使用して、より深く特徴付けられます。	肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内
CRCおよびPDAC肝臓MTSの抗原性ランドスケープおよびTCRレパートリーの定義時間枠：肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内	腫瘍反応性TCRの同定は、さまざまな補完的な戦略を通じて追求されます。 MTS-TIL によって発現される最も関連性の高い阻害チェックポイント遺伝子/経路は、CRC/PDAC MTS 腫瘍、門脈、肝臓および末梢血サンプルから採取されたセルソーティングによって腫瘍特異性を濃縮するために使用されます。それらの活性化後、応答する T 細胞培養は、バルクおよび単一細胞 TCR seq の対象となります。 MTS-TILの割合が低いことを特徴とするサンプルでは、遺伝子発現を同時に決定し、個々のT細胞からチェーンTCR配列を正しくペアリングするために、単一細胞免疫プロファイリングが実行されます。同定された腫瘍特異的 TCR のライブラリーは、レポーター Jurkat 細胞で一過性に発現され、腫瘍抗原特異性を確認します。 CAR 設計の可能な標的として癌細胞に富む膜貫通分子の同定と機能検証。	肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内

二次結果の測定

結果測定	メジャーの説明	時間枠
空間トランスクリプトミクス技術（NICHE-seqおよびVisium）によるCRC、および可能であればPDAC肝臓MTSの分子および細胞組成の評価時間枠：肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内	細胞内に浸透できる光活性化可能な (ケージ) フルオロフォアを使用した、新たに単離されたヒト組織への NICHE-seq の適用。特に、高次を解明するために、5 つ以上の化学療法で処理されたものと 5 つ以上のナイーブ CRC MTS サンプルおよび 3 つ以上の PDAC MTS サンプルを比較します。 NICHE-seq領域における免疫細胞型の空間構成とそれらの分子経路を同時に。 NICHE-seq と従来の単一細胞 RNA seq は、結果を比較するために並んで進みます。一部の選択された標本は、Visium Spatial Gene Expression (10X Genomics) など、近年開発されたより高度な空間トランスクリプトミクス技術で分析されます。	肝転移・原発腫瘍切除・生検後、通常12ヶ月以内
臨床追跡データの収集時間枠：CRC 患者: 術後のフォローアップ中、最大 36 か月。 PDAC 患者: 術後のフォローアップを通じて、最大 24 か月間	全生存期間（OS）、無病生存期間（DFS）、およびその他のフォローアップパラメータ（患者の状態、CEAレベル、Ca 19-9レベル、手術後の補助化学療法、再発の日付と部位、再発時の治療）が収集され、おそらく、一次結果測定で特定および検証されたマーカーおよび経路と相関しています。	CRC 患者: 術後のフォローアップ中、最大 36 か月。 PDAC 患者: 術後のフォローアップを通じて、最大 24 か月間
CRC および異時性 PDAC MTS 患者から肝臓への追跡サンプルの収集とバイオバンキング時間枠：CRC: 術後のフォローアップ中 (最大 36 か月)、6 か月間隔で; PDAC: 術後経過観察中 (最大 24 か月)、肝再発時	CRC MTS 患者: フォローアップ訪問中に血液化学検査のために採取された末梢血の一部以前に非転移性 PDAC コホートに登録されていた、新たに診断された異時性 PDAC MTS 患者: 末梢血、および可能であれば、肝再発診断時に収集された肝転移からの腫瘍組織 (細針生検サンプル)。原発腫瘍手術後のアップ。	CRC: 術後のフォローアップ中 (最大 36 か月)、6 か月間隔で; PDAC: 術後経過観察中 (最大 24 か月)、肝再発時
CRC および PDAC 患者と健康なドナーから収集された生体試料のバイオバンキング時間枠：プロトコル全体 (7 年間)	「生体試料の説明」セクションに詳述されている血液サンプル: 全血、血漿、および精製された単核細胞の液体窒素での凍結保存。「生体試料の説明」セクションに詳述されている組織サンプル: i) ホルマリン固定およびパラフィン包埋。 ii) 液体窒素中の 10 月ベースの埋め込みと凍結保存。バイオバンクのサンプルは、1 ～ 5 で説明したように研究されますが、今後開発される新しい最先端の技術を使用して研究される可能性もあります。さらに、研究プログラムによって開発された新しい ATMP の有効性と安全性を検証するために、in vitro および in vivo システム (患者由来のオルガノイド、組織チップ、おそらく患者由来の異種移植モデルなど) をセットアップするために使用されます。	プロトコル全体 (7 年間)

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

IRCCS San Raffaele

協力者

Università Vita-Salute San Raffaele

捜査官

主任研究者：Chiara Bonini, MD、Vita-Salute San Raffaele University, IRCCS San Raffaele

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2019年11月6日

一次修了 (推定)

2026年12月30日

研究の完了 (推定)

2030年6月30日

試験登録日

最初に提出

2020年11月4日

QC基準を満たした最初の提出物