免疫グロブリンA腎症患者に対する個別療法の効果を評価するための多施設臨床研究。 (CLIgAN)

背景と理論的根拠。 特発性免疫グロブリン A 腎症 (IgAN) は、世界で最も一般的な生検で証明された糸球体腎炎です。 世界中でヨーロッパやアメリカよりもアジアでより一般的です。 IgAN 患者の約 40% は、腎生検から 20 年後に末期腎不全 (ESKD) に達します。 ESKD の有病率が高いことは、腎代替療法は費用がかかるため、すべての国で IgAN が大きな経済的影響を及ぼしていることを示しています。 さらに、若年成人患者は職場で非常に活動的で生産性が高いため、人生の 20 代および 30 代でのこの疾患の発症は社会的課題を表しています。 この課題は、すべての患者に対する一般化された治療から個別化された治療に移行するもう 1 つの理由です。

2012 年に発行された KDIGO ガイドラインの初版では、臨床環境に基づいて IgAN 患者に対するさまざまな治療アプローチが提案されました。 残念ながら、KDIGO のガイドラインでは、腎生検の時点での急性および慢性の腎病変の存在を治療の決定に考慮していません。 IgAN 患者の臨床研究 (CLIgAN) の研究者は、患者の層別化のために、事前に腎病変の種類を検討し、次に推定糸球体濾過率 (eGFR) およびタンパク尿としての臨床パラメーターを検討します。病気の完全な診断には十分です。

目的。 腎生検の重要な役割を考慮して、この CLIgAN 研究では、研究者は (i) 活動性腎病変 (ACIgAN) を有する IgAN 患者における RASB と組み合わせたコルチコステロイドと RASB 単独の効果を評価して、腎病変がコルチコステロイドによって逆転するかどうかを判断することを計画しています。 ; （ii）ESKD発症の遅延が達成されたかどうかを判断するための慢性腎病変（CHRONIgAN）患者におけるSGLT2iの効果。 (iii) IgAN CDSS ツールによる ESKD の予測後、個別化された治療が腎機能の障害を遅らせるかどうかを判断します。 (iv) 最後に、CLIgAN 研究に登録された活動性および慢性 IgAN 患者の小さなコホートで、最先端の分子研究が実施され、精密療法 (PRETIGAN) の効果が評価されます。

研究デザイン。 研究者らは、腎生検報告に基づく 2 つの多施設ランダム化比較試験 (RCT) を含む前向き多施設非盲検臨床試験を設計しました。

最初の RCT では、活動性腎病変 (E1 および/または C1,2)、毎日のタンパク尿 > 0.5 g、および GFR ≧ 30 ml/分/1.72 m2 の患者が登録されます。 彼らは無作為化され、コルチコステロイドを実験群でRASBと組み合わせて受け取るか、対照群でRASBのみを受け取ります。 この試験の目的は、活動性腎病変を有する患者におけるコルチコステロイドの利点を実証することです。

2 番目の RCT では、CKD リスクが高いまたは非常に高い (タンパク尿 > 0.5 g/日) 慢性腎病変 (T1,2) および中等度の腎病変 (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) を有する患者GFR ≥ 30ml/min/1.73 m2) が登録されます。 彼らは SGLT2 阻害剤 (SGLT2i) を RASB と組み合わせて投与する (実験群) または RASB のみを投与する (対照群) に無作為に割り付けられます。 この試験の目的は、RASB と組み合わせた SGLT2i の利点を実証することです。

結論として、（i）生検で証明された IgAN 患者の個別化療法を研究するため、および（II）個別化療法が IgAN ツールによって予測される ESKD に到達する時間を遅らせるかどうかを調べるために結果を監視するための 2 つの RCT を設計しました。

採用とフォローアップ。 腎ユニットは、3年間、IgAN患者の登録に関与します。 結果を測定するためのフォローアップ研究は、所定の時間に定期的に訪問し、臨床データと検査データ、および薬物遵守に関する情報を収集することで構成されます。 治験が完了する前に、各患者は外来セクションで最終診察を受けます。

その他の措置。 年齢、体格指数、感染病巣の根絶、または感染を予防するため、または些細な感染から重篤な合併症への変化を回避するための同時抗生物質療法が考慮されます。 さらに、家庭と生活条件と文化が分析されます。 肥満や心血管疾患を予防するための定期的な毎日の運動が処方されます。

食事相談。 CKD ステージ 1 および 2 の患者は、タンパク質の摂取量の減少 (1.0 ～ 0.8 g/kg 体重/日) と組み合わせた地中海食を観察します。 CKDステージ3の患者には、タンパク質の摂取量を減らす（0.6～0.8 g/kg体重/日）も処方されます。塩分摂取量は1.5 g/日に制限されます。 食事順守は、毎日の尿中ナトリウムおよび尿素排泄を測定することによって評価されます。 身体活動は30分間観察されます。 毎日、主に朝。

重度の有害事象。 感染症、耐糖能障害、体重増加、低血糖はフォローアップ中に監視されます。

疾患の変数。 腎生検は、腎転帰を予測し、活動性腎病変と慢性腎病変を区別するための簡単な方法であるため、オックスフォード分類に従って採点されます。 したがって、腎生検は、診断のためだけでなく、個別化された治療のための主要なキーノートになります。これは、活動性腎病変 (E1、C1、2) が病変が慢性化する前に、即時のコルチコステロイド療法で治療されるためです。 一部の RCT では、IgAN 患者はコルチコステロイド療法に登録する前に 6 か月の RASB 治療を受けました。 私たちの意見では、急性腎病変は慢性期に進行し、コルチコステロイド療法に反応しないため、このアプローチは正しくありません. したがって、最初の RCT の目的は、GFR の変化とタンパク尿の原因となる活動性腎病変の早期治療です。

発表された研究における治療に対する MESTC 病変の寛解または無反応の定義には一貫性がありません。 したがって、生検で証明された IgAN のコルチコステロイドに対する組織学的腎病変の反応を定義するには、大規模なサンプル サイズを使用した質の高い臨床試験が必要です。 腎生検は、機械学習ツールと組み合わせたデジタル組織病理学的分析を使用して分析されます。 正確な診断には、少なくとも 8 つの糸球体が利用可能です。 腎組織切片は、ヘマトキシリンおよびエオシン、過ヨウ素酸シッフおよびメテナミン銀で染色されます。 オックスフォード分類 (MESTC) の最終版は、腎病変の採点に使用されます。

研究結果を知らされていない 3 人の独立した腎臓病理学者が、Aperio System を使用して腎生検の病変を評価します。 組織学レポートは、患者の登録に必要になります。 MESTCスコアの存在下で臨床的決定が短時間で行われた場合に疾患が改善することを確認した大規模なRCTはありません.

• 血清クレアチニンは、国立標準技術研究所 (NIST) の液体クロマトグラフィー同位体希釈質量分析法に合わせて調整された酵素法を使用して測定されます。 eGFR クレアチニンは、CKD-EPI フォーミュラによって評価されます。 さらに、eGFR (16) の勾配が計算されます。 CKD ステージ 1 ～ 3 に分類される患者は、臨床試験に含まれます。
• タンパク尿。 患者はタンパク尿のために24時間尿を収集します。 >0.5 g/日の値は異常と見なされます。 タンパク尿の減少（6か月以内に30％の幾何平均）、時間平均タンパク尿（TA-P）、およびタンパク尿の勾配が評価されます。

血清クレアチニン、タンパク尿、年齢、および高血圧は、組織学的病変が考慮されていない場合、重みが低くなります。 この発見は、診断のためだけでなく個別化された治療のための腎生検の重要性を強調しています。

• 値が 130/80 mmHg を超える場合、または降圧薬で治療された被験者の場合、高血圧と定義されます。
• 高尿酸血症にはアロプリノール療法が推奨されます。

サンプルサイズの計算。

アシガン。 文献からのデータは、主要エンドポイント (すなわち、ベースラインから 6 か月までのデルタ 24 時間タンパク尿の腕間の差) で 50% の差を臨床的に関連すると仮定した場合、コルチコステロイドとコントロールの間の腎生存率の差を示しています。 ラミプリルのみで治療された患者（対照群）のベースラインから6か月までの平均デルタタンパク尿（±SD）は0.6±1.0であると想定しています g/24 時間対ラミプリルおよびコルチコステロイドで治療された患者におけるベースラインから 6 か月までの平均デルタ タンパク尿 (±SD) (実験群) 1.2±1.0 g/24 時間。 これらの仮定に基づいて、90% の検出力、0.05 の両側有意水準、および 3 年の募集に対して、132 人の患者 (10% のドロップアウト率を含むグループあたり 66 人の患者) のサンプルサイズを計算しました。 登録患者数が不足する場合は、募集期間を2年間延長します。 6ヶ月で、24時間タンパク尿＞0.5gを示す対照群の全患者を実験的治療に切り替え、コルチコステロイドを3ヶ月間投与する。 それらは研究終了までフォローアップされます。

クロニガン。 文献からのデータは、SGLT2is とコントロールの間の腎生存率の違いを示唆しています。 ここでは、一次エンドポイント (ベースラインから 6 か月までのデルタ 24 時間タンパク尿の腕間差) で 40% の差が臨床的に関連があると仮定します。 ラミプリル単独の患者におけるベースラインから 6 か月までの平均デルタタンパク尿 (±SD) は 0.6±1.0 であると仮定します。 g/24 時間対 SGLT-2 阻害剤とラミプリル (1.0±1.0 g/24 時間) で治療された患者のベースラインから 6 か月までの平均デルタ タンパク尿 (±SD)。 これらの仮定に基づいて、90% の検出力、0.05 の両側有意水準、および 3 年の募集に対して、294 人の患者 (10% の脱落率を含むグループあたり 147 人の患者) のサンプルサイズを計算しました。 募集期間が不足する場合は、募集期間を2年間延長します。 6ヶ月で、24時間タンパク尿＞0.5gを示す対照群の全患者を実験的治療(ラミプリルと組み合わせたSGLT-2阻害剤)に切り替える。 それらは研究終了までフォローアップされます。