Multicentrická klinická studie k vyhodnocení účinku personalizované terapie na pacienty s imunoglobulinovou nefropatií. (CLIgAN)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ. Idiopatická imunoglobulinová nefropatie (IgAN) je nejběžnější biopsií prokázaná glomerulonefritida na světě. Je rozšířenější v Asii než v Evropě a USA po celém světě. Přibližně 40 % pacientů s IgAN dosáhne konečného stádia onemocnění ledvin (ESKD) 20 let po biopsii ledviny. Vysoká prevalence ESKD ukazuje, že IgAN má významný ekonomický dopad ve všech zemích, protože léčba náhrady ledvin je nákladná. Navíc nástup onemocnění ve druhé a třetí dekádě života představuje sociální výzvu, protože mladí dospělí pacienti jsou na pracovišti velmi aktivní a vysoce produktivní. Tato výzva je dalším důvodem, proč přejít od generalizované terapie pro všechny pacienty k personalizované terapii.

První vydání pokynů KDIGO, publikované v roce 2012, navrhlo různé terapeutické přístupy pro pacienty s IgAN na základě klinického prostředí. Pokyny KDIGO bohužel nezohledňují přítomnost akutních a chronických renálních lézí v době biopsie ledviny pro rozhodnutí o léčbě. Řešitelé klinické studie u pacientů s IgAN (CLIgAN) budou pro stratifikaci pacienta předběžně zvažovat typ renálních lézí a následně klinické parametry jako odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) a proteinurii, protože kategorizace proteinurie a eGFR není stačí pro kompletní diagnostiku onemocnění.

CÍLE. S ohledem na kritickou roli biopsie ledvin plánují výzkumníci v této studii CLIgAN vyhodnotit (i) účinek kortikosteroidů v kombinaci s RASB u pacientů s IgAN s aktivními renálními lézemi (ACIgAN) oproti samotným RASB, aby bylo možné určit, zda jsou renální léze zvráceny kortikosteroidy ; (ii) účinek SGLT2i u pacientů s chronickými renálními lézemi (CHRONIgAN) k určení, zda je dosaženo zpoždění nástupu ESKD; (iii) po predikci ESKD pomocí nástroje IgAN CDSS k určení, zda personalizovaná terapie oddaluje poškození funkce ledvin; (iv) konečně na malé kohortě pacientů s aktivním a chronickým IgAN zařazeným do studie CLIgAN bude provedena špičková molekulární studie k vyhodnocení účinku precizní terapie (PRETIgAN).

STUDOVAT DESIGN. Výzkumníci navrhli prospektivní, multicentrickou, otevřenou klinickou studii, která zahrnuje dvě multicentrické randomizované kontrolované studie (RCT) založené na zprávě o biopsii ledvin.

Do první RCT budou zařazeni pacienti s aktivními renálními lézemi (E1 a/nebo C1,2), denní proteinurií >0,5 g a GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2. Budou randomizováni tak, aby dostávali kortikosteroidy kombinované s RASB v experimentální větvi nebo samotné RASB v kontrolní větvi. Cílem této studie je demonstrovat přínos kortikosteroidů u pacientů s aktivními renálními lézemi.

Ve druhé RCT byli pacienti s chronickými renálními lézemi (T1,2) a pacienti se středně závažnými renálními lézemi (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) s vysokým nebo velmi vysokým rizikem CKD (proteinurie > 0,5 g/den a GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2). Budou randomizováni tak, aby dostávali inhibitor SGLT2 (SGLT2i) v kombinaci s RASB (experimentální rameno) nebo samotnými RASB (kontrolní rameno). Cílem této studie je demonstrovat přínos SGLT2i v kombinaci s RASB.

Na závěr jsme navrhli dvě RCT (i) ke studiu personalizované terapie u pacientů s IgAN ověřeným biopsií a (II) ke sledování výsledků, abychom zjistili, zda personalizovaná terapie může zpozdit čas k dosažení ESKD předpokládané naším nástrojem IgAN.

NÁBOR A SLEDOVÁNÍ. Renální jednotky se budou podílet na náboru pacientů s IgAN po dobu tří let. Následná studie k měření výsledků bude sestávat z pravidelných návštěv v předepsaných časech a shromažďování klinických a laboratorních údajů a informací o adherenci k lékům. Před dokončením studie absolvuje každý pacient poslední návštěvu v ambulantní části.

DALŠÍ OPATŘENÍ. Bude zvažován věk, body mass index, eradikace infekčních ložisek nebo současná antibiotická terapie k prevenci infekcí nebo k zamezení transformace triviální infekce na těžkou komplikaci. Kromě toho budou analyzovány domácí a životní podmínky a kultura. Bude předepsáno pravidelné každodenní cvičení k prevenci obezity a kardiovaskulárních onemocnění.

Dietní poradenství. Pacienti s CKD stadia 1 a 2 budou dodržovat středomořskou dietu kombinovanou se sníženým příjmem bílkovin (1,0 – 0,8 g/kg tělesné hmotnosti/den). Snížený příjem bílkovin (0,6 - 0,8 g/kg tělesné hmotnosti/den) bude předepsán také pacientům s CKD stadia 3. Příjem soli bude omezen na 1,5 g/den. Dodržování diety bude hodnoceno měřením denního vylučování sodíku a močoviny v moči. Fyzická aktivita bude sledována po dobu 30 minut. každý den, hlavně ráno.

Závažné nežádoucí příhody. Během sledování budou sledovány infekce, porucha glukózové tolerance, nárůst hmotnosti, hypoglykémie.

PROMĚNNÉ ONEMOCNĚNÍ. Biopsie ledviny bude hodnocena podle Oxfordské klasifikace, protože je to jednoduchá metoda pro predikci renálních výsledků a pro odlišení aktivních a chronických renálních lézí. Biopsie ledviny bude proto hlavním klíčem nejen pro diagnostiku, ale také pro personalizovanou terapii, protože aktivní renální léze (E1,C1,2) budou léčeny okamžitou kortikosteroidní terapií, než se léze stanou chronickými. V některých RCT pacientům s IgAN byla před zařazením do kortikosteroidní terapie podávána šestiměsíční léčba RASB. Podle našeho názoru tento přístup není správný, protože akutní renální léze se vyvíjejí v chronickém stadiu a nereagují na léčbu kortikosteroidy. Cílem první RCT je proto včasná léčba aktivních renálních lézí, protože jsou zodpovědné za změněnou GFR a proteinurii.

Definice remise nebo žádné odpovědi lézí MESTC na terapii v publikovaných studiích je nekonzistentní. K definování odpovědi histologických renálních lézí na kortikosteroidy u biopsií prokázaného IgAN jsou proto nezbytné kvalitní klinické studie s velkým vzorkem. Biopsie ledviny bude analyzována pomocí digitální histopatologické analýzy ve spojení s nástroji strojového učení. Pro správnou diagnózu bude k dispozici nejméně osm glomerulů. Řezy renální tkáně budou obarveny hematoxylinem a eosinem, kyselinou jodovou-Schiff a methenaminovým stříbrem. Pro hodnocení renálních lézí bude použito poslední vydání Oxfordské klasifikace (MESTC).

Tři nezávislí renální patologové, zaslepení k výsledkům studie, vyhodnotí léze v biopsii ledviny pomocí systému Aperio. Histologická zpráva bude nezbytná pro zařazení pacientů. Žádná větší RCT nepotvrdila, že by se onemocnění zlepšilo, pokud jsou klinická rozhodnutí učiněna v krátké době za přítomnosti skóre MESTC.

• Sérový kreatinin bude měřen pomocí enzymatických metod kalibrovaných na metodu hmotnostní spektrometrie s ředěním izotopů kapalinové chromatografie National Institute of Standards and Technology (NIST). eGFR kreatinin bude hodnocen pomocí vzorce CKD-EPI. Navíc bude vypočtena směrnice eGFR (16). Do klinické studie budou zařazeni pacienti, kategorizovaní ve stádiích CKD 1 až 3.
• Proteinurie. Pacienti budou shromažďovat 24 hodin moč kvůli proteinurii. Hodnoty >0,5 g/den budou považovány za abnormální. Bude hodnoceno snížení proteinurie (geometrický průměr 30 % během 6 měsíců), proteinurie v čase (TA-P) a sklon proteinurie.

Sérový kreatinin, proteinurie, věk a hypertenze mají nižší hmotnost, pokud se neberou v úvahu histologické léze. Toto zjištění zdůrazňuje význam biopsie ledviny nejen pro diagnostiku, ale i pro personalizovanou léčbu.

• Krevní hypertenze je definována, když jsou hodnoty > 130/80 mmHg nebo u subjektů léčených antihypertenzivy.
• Při hyperurikémii se doporučuje terapie allopurinolem.

UKÁZKOVÝ VÝPOČET VELIKOSTI.

ACIgAN. Údaje z literatury ukazují rozdíl v přežití ledvin mezi kortikosteroidy a kontrolami, když předpokládáme 50% rozdíl v primárním cílovém bodě (tj. v rozdílu mezi rameny delta 24hodinové proteinurie od výchozí hodnoty do 6 měsíců) jako klinicky relevantní. Předpokládáme, že průměrná delta proteinurie (±SD) od výchozí hodnoty do 6 měsíců u pacientů léčených samotným Ramiprilem (kontrolní rameno) je 0,6±1,0 g/24 hodin oproti průměrné delta proteinurii (±SD) od výchozího stavu do 6 měsíců u pacientů léčených ramiprilem a kortikosteroidy (experimentální rameno) 1,2±1,0 g/24 hodin. Na základě těchto předpokladů jsme vypočítali velikost vzorku 132 pacientů (66 pacientů na skupinu včetně 10% míry odpadnutí) pro sílu 90 %, oboustrannou hladinu významnosti 0,05 a 3 roky náboru. V případě nedostatečného počtu zapsaných pacientů se doba náboru prodlouží o dva roky. Po 6 měsících budou všichni pacienti z kontrolní větve, kteří budou vykazovat 24hodinovou proteinurii >0,5 g, převedeni na experimentální léčbu a budou dostávat kortikosteroidy po dobu 3 měsíců. Budou sledováni až do ukončení studia.

CHRONIgAN. Údaje z literatury naznačují rozdíl v přežití ledvin mezi SGLT2is a kontrolami. Zde předpokládáme rozdíl 40 % v primárním koncovém bodě (tj. rozdíl mezi rameny delta 24hodinové proteinurie od výchozí hodnoty do 6 měsíců) jako klinicky významný. Předpokládáme, že průměrná delta proteinurie (±SD) od výchozí hodnoty do 6 měsíců u pacientů se samotným ramiprilem je 0,6±1,0 g/24 hodin oproti průměrné delta proteinurii (±SD) od výchozí hodnoty do 6 měsíců u pacientů léčených inhibitorem SGLT-2 a ramiprilem (1,0±1,0 g/24 hodin). Na základě těchto předpokladů jsme vypočítali velikost vzorku 294 pacientů (147 pacientů na skupinu včetně 10% míry odpadnutí) pro sílu 90 %, oboustrannou hladinu významnosti 0,05 a 3 roky náboru. Bude-li čas náboru nedostatečný, prodlouží se období náboru o dva roky. Po 6 měsících budou všichni pacienti z kontrolní větve, kteří budou vykazovat 24hodinovou proteinurii >0,5 g, převedeni na experimentální léčbu (inhibitor SGLT-2 v kombinaci s Ramiprilem). Budou sledováni až do ukončení studia.