Multicentrische klinische studie om het effect van gepersonaliseerde therapie op patiënten met immunoglobuline A-nefropathie te evalueren. (CLIgAN)

ACHTERGROND EN RATIONALE. Idiopathische immunoglobuline A-nefropathie (IgAN) is de meest voorkomende door biopsie bewezen glomerulonefritis ter wereld. Het komt vaker voor in Azië dan in Europa en de VS wereldwijd. Ongeveer 40% van de IgAN-patiënten bereikt 20 jaar na hun nierbiopsie eindstadium nierziekte (ESKD). De hoge prevalentie van ESKD toont aan dat IgAN een aanzienlijke economische impact heeft in alle landen omdat nierfunctievervangende therapie duur is. Bovendien vormt het begin van de ziekte in het tweede en derde levensdecennium een ​​sociale uitdaging, omdat jongvolwassen patiënten zeer actief en zeer productief zijn op de werkplek. Deze uitdaging is nog een reden om over te stappen van een algemene therapie voor alle patiënten naar een gepersonaliseerde therapie.

De eerste editie van de KDIGO-richtlijnen, gepubliceerd in 2012, suggereerde verschillende therapeutische benaderingen voor IgAN-patiënten op basis van de klinische setting. Helaas houden de KDIGO-richtlijnen geen rekening met de aanwezigheid van acute en chronische nierlaesies op het moment van de nierbiopsie voor de therapiebeslissing. De onderzoekers van de klinische studie bij IgAN-patiënten (CLIgAN) zullen voor de stratificatie van de patiënt eerst het type nierlaesies overwegen, en vervolgens de klinische parameters zoals geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en proteïnurie, omdat de categorisering van proteïnurie en eGFR niet genoeg voor een volledige diagnose van de ziekte.

DOELEN. Gezien de cruciale rol van nierbiopsie, zijn de onderzoekers van plan om in deze CLIgAN-studie (i) het effect van corticosteroïden in combinatie met RASB's te evalueren bij IgAN-patiënten met actieve nierlaesies (ACIgAN) versus alleen RASB's om te bepalen of de nierlaesies worden omgekeerd door corticosteroïden ; (ii) het effect van SGLT2i bij patiënten met chronische nierlaesies (CHRONIgAN) om te bepalen of een vertraging van het begin van ESKD wordt bereikt; (iii) na de voorspelling van ESKD via de IgAN CDSS-tool om te bepalen of gepersonaliseerde therapie de verslechtering van de nierfunctie vertraagt; (iv) ten slotte zal op een klein cohort van actieve en chronische IgAN-patiënten die deelnamen aan de CLIgAN-studie een geavanceerde moleculaire studie worden uitgevoerd om het effect van precisietherapie (PRETIgAN) te evalueren.

STUDIE ONTWERP. De onderzoekers hebben een prospectief, multicenter, open-label klinisch onderzoek opgezet dat twee multicenter gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) omvat op basis van het nierbiopsierapport.

In de eerste RCT zullen patiënten met actieve nierlaesies (E1 en/of C1,2), dagelijkse proteïnurie >0,5 g en GFR ≥ 30 ml/min/1,72 m2 worden opgenomen. Ze zullen worden gerandomiseerd om corticosteroïden gecombineerd met RASB's in de experimentele arm of alleen RASB's in de controle-arm te krijgen. Het doel van deze studie is om het voordeel van corticosteroïden bij patiënten met actieve nierlaesies aan te tonen.

In de tweede RCT werden patiënten met chronische nierlaesies (T1,2) en patiënten met matige nierlaesies (M0,1; S0,1; T0; E0; C0) met een hoog of zeer hoog CKD-risico (proteïnurie> 0,5 g/dag en GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) worden geregistreerd. Ze zullen worden gerandomiseerd om SGLT2-remmer (SGLT2i) gecombineerd met RASB's (experimentele arm) of alleen RASB's (controle-arm) te krijgen. Het doel van deze studie is om het voordeel van SGLT2i in combinatie met RASB's aan te tonen.

Concluderend hebben we twee RCT's ontworpen (i) om gepersonaliseerde therapie te bestuderen bij biopsie-bewezen IgAN-patiënten en (II) om de resultaten te monitoren om te kijken of gepersonaliseerde therapie de tijd kan vertragen om de ESKD te bereiken die wordt voorspeld door onze IgAN-tool.

AANWERVING EN OPVOLGING. Renal Units zal gedurende een periode van drie jaar betrokken zijn bij de rekrutering van IgAN-patiënten. Het vervolgonderzoek om de uitkomsten te meten zal bestaan ​​uit regelmatige bezoeken op de voorgeschreven tijden en het verzamelen van klinische en laboratoriumgegevens en informatie over therapietrouw. Voordat de proef is voltooid, krijgt elke patiënt een laatste bezoek in de polikliniek.

ANDERE MAATREGELEN. Leeftijd, body mass index, uitroeiing van infectiehaarden of gelijktijdige antibiotische therapie om infecties te voorkomen of om te voorkomen dat een triviale infectie in een ernstige complicatie verandert, zal worden overwogen. Daarnaast worden woon- en leefomstandigheden en cultuur geanalyseerd. Regelmatige dagelijkse lichaamsbeweging ter voorkoming van overgewicht en hart- en vaatziekten zal worden voorgeschreven.

Dieetbegeleiding. Patiënten met CKD stadium 1 en 2 volgen het mediterrane dieet in combinatie met een verminderde inname van eiwitten (1,0 - 0,8 g/kg lichaamsgewicht/dag). Ook aan patiënten met chronische nierziekte stadium 3 zal een verminderde inname van eiwitten (0,6 - 0,8 g/kg lg/dag) worden voorgeschreven. De zoutinname wordt beperkt tot 1,5 g/dag. De naleving van het dieet zal worden beoordeeld door de dagelijkse uitscheiding van natrium en ureum in de urine te meten. Lichamelijke activiteit wordt gedurende 30 minuten waargenomen. elke dag, voornamelijk in de ochtend.

Ernstige bijwerkingen. Tijdens de follow-up zullen infecties, verminderde glucosetolerantie, gewichtstoename en hypoglykemie worden gecontroleerd.

VARIABELEN VAN DE ZIEKTE. Nierbiopsie wordt gescoord volgens de Oxford-classificatie omdat het een eenvoudige methode is voor het voorspellen van nieruitkomsten en voor het onderscheiden van actieve en chronische nierlaesies. Daarom zal de nierbiopsie de belangrijkste leidraad zijn, niet alleen voor diagnose maar ook voor gepersonaliseerde therapie, omdat actieve nierlaesies (E1,C1,2) zullen worden behandeld met onmiddellijke corticosteroïdtherapie voordat laesies chronisch worden. In sommige RCT's kregen IgAN-patiënten zes maanden behandeling met RASB's voordat ze zich inschreven voor therapie met corticosteroïden. Naar onze mening is deze benadering niet correct omdat de acute nierlaesies ontstaan ​​in het chronische stadium en niet reageren op therapie met corticosteroïden. Daarom is het doel van de eerste RCT een vroege behandeling van de actieve nierlaesies, omdat deze verantwoordelijk zijn voor veranderde GFR en proteïnurie.

De definitie van remissie of geen respons van de MESTC-laesies op therapie in gepubliceerde onderzoeken is inconsistent. Daarom zijn hoogwaardige klinische onderzoeken met een grote steekproefomvang nodig om de respons van histologische nierlaesies op corticosteroïden in biopsie-bewezen IgAN te bepalen. De nierbiopsie zal worden geanalyseerd met behulp van digitale histopathologische analyse in combinatie met machine-learning tools. Er zullen ten minste acht glomeruli beschikbaar zijn voor een juiste diagnose. Nierweefselsecties worden gekleurd met hematoxyline en eosine, perjoodzuur-Schiff en methenaminezilver. De laatste editie van de Oxford-classificatie (MESTC) zal worden gebruikt voor het scoren van de nierlaesies.

Drie onafhankelijke nierpathologen, blind voor de onderzoeksresultaten, zullen de laesies in de nierbiopsie scoren met behulp van het Aperio-systeem. Het histologierapport is nodig voor de inschrijving van patiënten. Geen grotere RCT heeft bevestigd dat de ziekte verbetert wanneer in korte tijd klinische beslissingen worden genomen in aanwezigheid van de MESTC-score.

• Serumcreatinine zal worden gemeten met behulp van enzymatische methoden die zijn gekalibreerd volgens de vloeistofchromatografie-isotopenverdunningsmassaspectrometriemethode van het National Institute of Standards and Technology (NIST). eGFR-creatinine wordt geëvalueerd met de CKD-EPI-formule. Bovendien wordt de helling van eGFR (16) berekend. Patiënten, gecategoriseerd in CKD stadia 1 tot 3, zullen worden opgenomen in de klinische studie.
• Proteïnurie. Patiënten verzamelen 24 uur urine voor proteïnurie. Waarden van >0,5 g/dag worden als abnormaal beschouwd. Vermindering van proteïnurie (geometrisch gemiddelde van 30% binnen 6 maanden), tijdsgemiddelde proteïnurie (TA-P) en helling van proteïnurie zullen worden geëvalueerd.

Serumcreatinine, proteïnurie, leeftijd en hypertensie hebben een lager gewicht wanneer histologische laesies buiten beschouwing worden gelaten. Deze bevinding benadrukt het belang van de nierbiopsie, niet alleen voor de diagnose maar ook voor een gepersonaliseerde behandeling.

• Bloedhypertensie wordt gedefinieerd wanneer waarden > 130/80 mmHg zijn of bij personen die worden behandeld met antihypertensiva.
• Voor hyperurikemie wordt allopurinoltherapie aanbevolen.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING.

ACIGAN. Gegevens uit de literatuur laten een verschil in renale overleving zien tussen corticosteroïden en controles wanneer we aannemen dat een verschil van 50% in het primaire eindpunt (d.w.z. in het verschil tussen de armen van delta 24-uurs proteïnurie vanaf baseline tot 6 maanden) klinisch relevant is. We gaan ervan uit dat een gemiddelde deltaproteïnurie (±SD) vanaf baseline tot 6 maanden bij patiënten behandeld met alleen Ramipril (controle-arm) 0,6±1,0 is. g/24 uur versus een gemiddelde deltaproteïnurie (±SD) vanaf baseline tot 6 maanden bij patiënten behandeld met Ramipril en corticosteroïden (experimentele arm) 1,2±1,0 g/24 uur. Op basis van deze aannames berekenden we een steekproefomvang van 132 patiënten (66 patiënten per groep inclusief een uitvalpercentage van 10%) voor een power van 90%, een tweezijdig significantieniveau van 0,05 en 3 jaar rekrutering. Als het aantal ingeschreven patiënten onvoldoende is, wordt de wervingsperiode met twee jaar verlengd. Na 6 maanden zullen alle patiënten van de controle-arm die een 24-uurs proteïnurie van >0,5 g zullen vertonen, worden overgezet op de experimentele behandeling en gedurende 3 maanden corticosteroïden krijgen. Zij worden opgevolgd tot aan de beëindiging van de studie.

CHRONIGAN. Gegevens uit de literatuur suggereren een verschil in renale overleving tussen SGLT2is en controles. Hier gaan we uit van een verschil van 40% in het primaire eindpunt (d.w.z. in het verschil tussen de armen van delta 24-uurs proteïnurie vanaf baseline tot 6 maanden) als klinisch relevant. We gaan ervan uit dat een gemiddelde delta-proteïnurie (±SD) vanaf baseline tot 6 maanden bij patiënten met alleen Ramipril 0,6±1,0 is. g/24 uur versus een gemiddelde deltaproteïnurie (±SD) vanaf baseline tot 6 maanden bij patiënten behandeld met SGLT-2-remmer en Ramipril (1,0±1,0 g/24 uur). Op basis van deze aannames hebben we een steekproefomvang van 294 patiënten berekend (147 patiënten per groep inclusief een uitvalpercentage van 10%) voor een power van 90%, een tweezijdig significantieniveau van 0,05 en 3 jaar rekrutering. Indien de tijdwerving onvoldoende is, wordt de wervingsperiode met twee jaar verlengd. Na 6 maanden zullen alle patiënten van de controle-arm die een 24-uurs proteïnurie >0,5 g zullen vertonen, worden overgezet op de experimentele behandeling (SGLT-2-remmer gecombineerd met Ramipril). Zij worden opgevolgd tot aan de beëindiging van de studie.